Nat Med | 贾建平/赵国光团队合作揭示病理负担与认知韧性共同塑造阿尔茨海默病风险

2026年9月11日，宣武医院贾建平团队在Nature Medicine上发表了文章“Joint impact of pathological burden and cognitive resilience on Alzheimer’s disease risk”。该研究基于中国认知与衰老研究（China Cognition and Aging Study, COAST）队列，经过最长15年的纵向随访，系统评估了阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）病理负担与认知韧性对AD痴呆风险的独立及共同影响。研究显示，AD风险并不完全由Aβ和Tau等病理负担决定，而是由“病理负担”与“认知韧性”两个相互独立又相互作用的维度共同塑造。该研究为传统的单一病理中心模型补充了关键的临床维度，揭示了“相同病理、不同结局”背后的个体差异，为AD风险分层、早期识别和综合防控提供了新的理论框架。

AD长期以来被认为是一种由Aβ和Tau病理持续累积所驱动的神经退行性疾病。随着脑脊液和影像学生物标志物的发展，AD相关病理可以在临床症状出现前多年被识别。因此，降低病理负担一直是AD药物研发和疾病预防的核心目标。然而，越来越多的研究发现，即使具有相近的病理水平，不同个体的认知结局仍可能存在显著差异：有些人可以在较重病理负担下长期保持相对正常的认知功能，而另一些人则会较快出现认知下降和痴呆。这种“同样的病理、不同的临床结局”现象提示，病理负担是AD风险的重要基础，但并不能单独解释疾病最终如何发生和发展。

在这一背景下，认知韧性逐渐成为理解AD临床异质性的关键概念。认知韧性并不是某一种单独的生物学机制，也不是简单的认知测试分数，而是一个反映个体差异的纵向指标：在考虑病理负担、年龄和性别后，如果一个人的认知下降速度比预期更慢，则表现出更高的认知韧性；如果下降速度更快，则表现出较低的认知韧性。换句话说，认知韧性反映了个体在面对相似AD病理负担时维持认知功能的能力。

为此，贾建平团队利用COAST队列中的重复脑脊液检测和认知评估，对3,119名基线认知正常的老年人进行了长达15年的随访。研究通过CSF p-tau181/Aβ42的纵向变化评估AD病理进展，并综合简易精神状态量表（MMSE）、阿尔茨海默病评估量表认知分量表（ADAS-Cog13）和临床痴呆评定量表总和（CDR-SB）构建纵向认知表现指标。

研究结果显示，AD病理进展速度与未来AD痴呆风险密切相关。CSF p-tau181/Aβ42纵向病理进展评分每增加1个标准差，后续发生AD痴呆的风险增加约51%。在临床尺度上，这相当于初始5年内CSF p-tau181/Aβ42比值约增加39%，并对应模型估计的10年AD痴呆发生率由38%升高至51%。

更重要的是，认知韧性表现出独立且稳定的保护作用。认知韧性评分每增加1个标准差，未来AD痴呆风险约降低一半；即使进一步校正年龄、性别、教育程度、APOE ε4基因型以及基线和纵向脑脊液病理指标，这一关联仍然保持稳定。这表明，在相似的AD病理负担下，个体维持认知功能的能力本身就是一个重要的预后维度，而不是单纯的测量误差或病理负担的替代指标。

研究进一步比较了病理负担和认知韧性对AD风险分层的相对贡献。结果显示，在整体人群中，两者对未来AD风险的贡献总体相当，且具有互补性；将二者联合纳入模型后，对个体未来风险的识别能力明显高于单独使用任一指标。按照病理负担和认知韧性的高低，研究将参与者分为四组。高病理负担且低认知韧性者的风险最高，而低病理负担且高认知韧性者的风险最低，10年AD痴呆累积发生率分别约为83%和12%，相差约71个百分点。即使在病理负担较高的人群中，较高的认知韧性仍然与更低的AD发生风险相关。上述结果在独立的阿尔茨海默病神经影像学倡议（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）队列中得到方向一致的验证。

该研究的意义并不在于否定Aβ和Tau病理在AD发生中的重要作用，而在于进一步说明：病理负担并不等同于临床结局，AD痴呆也不是病理累积的必然结果。病理负担反映疾病相关的生物学变化，认知韧性则反映个体对这些病理影响的临床应对和维持能力。未来AD防治策略除了继续关注病理清除和病理进展控制，还应重视如何识别、保护和增强认知韧性，从而推动AD防治从“单纯降低病理负担”走向“降低病理负担与维护认知功能并重”的综合策略。

首都医科大学宣武医院神经疾病高创中心王智博博士后、王舒衡博士研究生和梁玉梅博士后为共同第一作者，贾建平教授和赵国光教授为共同 通讯作者。

https://www.nature.com/articles/s41591-026-04635-9

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