肝胆肿瘤TIGIT治疗研究进展：从机制验证到多路径研发新格局

引言

近年来，免疫检查点抑制剂不断改变肝胆肿瘤的治疗格局，免疫治疗已经成为晚期肝细胞癌（HCC）和胆道恶性肿瘤（BTC）系统治疗的重要组成部分。随着对肿瘤免疫微环境认识的不断深入，T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（TIGIT）逐渐成为继PD-1/PD-L1之后受到关注的重要免疫检查点。因此，从机制研究到临床探索，TIGIT正在成为肝胆肿瘤免疫治疗的重要研究方向。早期临床研究提示TIGIT联合PD-1/PD-L1阻断具有进一步提高抗肿瘤活性的潜力；近年来陆续公布的研究结果进一步提示，TIGIT治疗能否真正转化为临床获益，与联合治疗模式、抗体构型以及优势人群的选择密切相关。

第一部分：从机制依据到临床探索，TIGIT在肝胆肿瘤中的价值初步显现，但转化挑战仍存

TIGIT负向调控T细胞活化与效应功能，为联合PD-1/PD-L1阻断提供理论依据

TIGIT是一种免疫抑制性受体，表达于部分肿瘤浸润的CD8⁺ T细胞、NK细胞和调节性T细胞（Treg）表面。在肿瘤微环境中，TIGIT信号可抑制效应性免疫细胞功能并促进免疫抑制。TIGIT与PD-1联合阻断能够解除免疫抑制，恢复T细胞的抗肿瘤免疫功能，从而增强肿瘤免疫应答1。近年来的研究进一步提示，TIGIT阻断与PD-L1阻断在髓系细胞和Treg等多个层面可能存在的协同关系2。

HCC和BTC中均存在TIGIT相关免疫抑制特征，为临床探索提供疾病基础

在HCC患者肿瘤组织中，TIGIT在PD-1高表达CD8⁺肿瘤浸润T细胞（TILs）中富集，TILs表达耗竭标志物。与此同时，TIGIT配体CD155在肿瘤细胞上的表达高于肝细胞。因此，联合阻断TIGIT/PD-1可能成为HCC患者具有前景的免疫治疗策略3。

BTC同样表现出明显的免疫微环境抑制性。研究显示，BTC免疫微环境细胞共培养条件下CD8⁺ T细胞中的PD-1和TIGIT均明显上调，提示TIGIT可能参与BTC免疫抑制4。因此，从疾病生物学角度来看，HCC和BTC均具有开展TIGIT靶向治疗探索的基础。

从早期阳性信号到大型随机研究验证：TIGIT单抗临床开发的进展与挑战

以tiragolumab为代表的TIGIT单抗最早在其他实体瘤中显示出一定的临床活性。II期CITYSCAPE研究探索了tiragolumab联合阿替利珠单抗对比安慰剂联合阿替利珠单抗治疗PD-L1阳性的晚期NSCLC患者的疗效。联合治疗组ORR为31.3%，PD-L1单药组为16.2%；mPFS分别为5.4和3.6个月（HR=0.57）5。这一结果推动了TIGIT单抗进入大规模III期临床开发阶段，但SKYSCRAPER-01最终分析显示，在PD-L1高表达晚期NSCLC患者中，tiragolumab联合PD-L1单抗并未较PD-L1单抗显著改善PFS或OS6。但Tiragolumab联合PD-L1单抗和化疗在食管鳞癌中对比安慰剂联合化疗显示出PFS和OS获益，提供了重要的III期循证证据7。

在HCC领域，早期研究已经开始探索TIGIT单抗与PD-L1单抗及抗血管生成治疗的联合。Ib/II期MORPHEUS-Liver研究中观察到tiragolumab联合PD-L1单抗和贝伐珠单抗在晚期HCC一线治疗中具有较高缓解率8。随后，SKYSCRAPER-14研究进一步比较了tiragolumab联合PD-L1单抗和贝伐珠单抗对比PD-L1单抗联合贝伐珠单抗在晚期HCC一线治疗中的疗效。最终结果显示，该研究未达到主要终点；两组中位PFS分别为8.3个月和8.2个月，OS中期分析尚未成熟，确认ORR分别为29.9%和26.0%9。另一项II期研究AdvanTIG-206比较了欧司珀利单抗+PD-1单抗+BAT1706（贝伐珠单抗生物类似物）与PD-1单抗+BAT1706在初治HCC患者中的疗效。结果显示，两组确认ORR分别为37.1%和40.6%。研究者认为，联合治疗虽未能改善ORR，但安全性可耐受10。

这些研究结果提示，不同人群和治疗场景可能影响TIGIT单抗临床表现。总体来看，TIGIT在肝胆肿瘤中具有明确的生物学基础，但早期单抗联合策略的临床表现仍受到多种因素影响。由于TIGIT通路本身具有较强的生物学复杂性，通过三种途径介导其抑制作用：经由其胞质尾部进行的直接信号传导、经由CD155介导的抑制作用，或与具有免疫激活功能的受体CD226发生竞争性结合。CD155还可参与CD96等其他抑制信号，肿瘤微环境中的Treg富集、免疫检查点之间的代偿以及T细胞浸润不足也可能削弱TIGIT阻断的效应。同时，既往临床研究普遍缺乏针对TIGIT/CD155的有效生物标志物，患者筛选主要依赖PD-L1表达，难以充分识别真正对TIGIT有响应的患者11。

此外，目前进入临床开发的多款早期TIGIT抗体采用具有Fc效应功能的抗体构型，Fc活化型TIGIT抗体除阻断TIGIT信号外，还可通过与FcγR结合募集免疫效应细胞，促进TIGIT高表达Treg细胞的耗竭，从而减轻肿瘤局部免疫抑制；但其潜在局限在于，可能同时影响其他表达TIGIT的免疫细胞。近年来研究发现，Fc活化型和Fc沉默型TIGIT单抗均可增强PD-1阻断后的抗肿瘤免疫，但作用机制存在差异。Fc沉默型抗体能够在不耗竭Treg的情况下增强肿瘤特异性耗竭CD8⁺ T细胞活化，为优化TIGIT抗体的药理机制提供了新的设计方向12。

TIGIT单抗联合策略在HCC一线治疗中虽未形成稳定的临床获益，但相关研究为后续优化抗体构型、联合模式及患者筛选提供了重要依据，也推动TIGIT在肝胆肿瘤中进入更深入的精准探索阶段。

第二部分：从单抗联合走向分子创新，TIGIT进入多路径优化阶段

TIGIT正在形成多条差异化探索路径。PD-1/TIGIT双抗强调双检查点同步阻断，TIGIT/TGF-β双抗进一步介入免疫抑制微环境；Fc沉默型单抗在尝试优化TIGIT在效应T细胞和Treg之间的作用平衡。不同路径的优劣目前尚未定论，但多条技术路线已经进入临床研究阶段。

双抗的差异化设计，为TIGIT靶点带来了全新的破局思路

随着TIGIT单抗临床研究不断积累，TIGIT与其他免疫检查点及肿瘤微环境通路的协同作用逐渐受到关注，双特异性抗体开始成为TIGIT研发的重要方向。与两种单抗分别给药相比，双抗可以在同一分子内实现两个靶点的同步阻断，并通过靶点占位时间和空间构型进一步调节免疫效应13。目前进入临床探索的主要路径包括PD-1/TIGIT、TIGIT/TGF-β等，不同设计分别针对T细胞共抑制和肿瘤免疫抑制微环境等不同环节。近年来，双抗临床研究不断增加，也使TIGIT的药物开发由单一靶点阻断进一步进入分子设计优化阶段。

一项随机II期研究探索了PD-1/TIGIT双抗ZG005（nilvanstomig）联合贝伐珠单抗在晚期HCC一线治疗中的疗效。研究纳入95例初治晚期HCC患者，随机接受ZG005 10 mg/kg+贝伐珠单抗、ZG005 20 mg/kg+贝伐珠单抗，或PD-1单抗+IBI305（贝伐珠单抗生物类似物）。按 RECIST 1.1标准评估，ZG005 10 mg/kg联合组的中位无进展生存期（mPFS）尚未达到，HR=0.41；ZG005 20 mg/kg联合组的mPFS为 11.2个月，HR=0.35；对照组mPFS为 6.74个月。安全性方面，三组整体安全性特征相近，ZG005联合治疗组未观察到3级及以上出血事件14。研究结果提示，PD-1/TIGIT双重阻断联合抗血管生成治疗在HCC一线治疗中出现了积极的早期疗效信号。但研究样本量较小，OS等长期结局仍需进一步观察，未来仍需要III期研究验证。

除PD-1/TIGIT双抗外，TIGIT与TGF-β的联合靶向也是目前的重要探索方向。AK130是一种同时靶向TIGIT和TGF-β的双特异性融合蛋白，目前已进入BTC后线治疗临床研究。

2026年ASCO大会公布了AK130联合依沃西单抗用于既往治疗失败晚期BTC的Ib期结果。研究共纳入23例患者；在45 mg/kg剂量扩展组中，16例可评估患者的ORR为25.0%，DCR为68.8%，7例达到疾病稳定的患者中有6例（85.7%）较基线出现肿瘤缩小。所有患者中未观察到剂量限制性毒性，也未达到最大耐受剂量；3级及以上治疗相关不良事件发生率为43.5%。研究据此将45 mg/kg Q3W确定为计划中的II期推荐剂量15。

TIGIT双抗研究正在陆续推进，当前已公开的临床证据主要集中于PD-1/TIGIT和TIGIT/TGF-β两条路径，未来哪一种双抗设计能够真正建立稳定的临床获益，仍需更多前瞻性研究验证。

Fc构型持续优化，Fc沉默型TIGIT单抗拓展免疫耐药肝胆肿瘤治疗场景

与tiragolumab和欧司珀利单抗等Fc活化型TIGIT单抗不同，domvanalimab采用Fc沉默型设计。II期LIVERTI研究纳入29例免疫治疗后进展的HCC患者，采用domvanalimab联合PD-1治疗。确认ORR为17.2%，其中包括1例CR和4例PR；DCR为62.1%，mPFS为4.4个月。值得注意的是，所有客观缓解均出现在既往对抗PD-1/L1治疗原发耐药的患者中，而4例既往曾经对抗PD-1/L1治疗产生缓解、随后发生疾病进展的患者均未再次获得客观缓解。研究同时发现ctDNA动态变化与治疗反应存在关联，提示TIGIT可能参与PD-1/L1治疗后的代偿性免疫抑制16。

在BTC领域，一项II期研究研究探索了domvanalimab联合zimberelimab在既往抗PD-1/L1治疗失败BTC患者中的疗效。结果显示，domvanalimab联合zimberelimab的确认ORR为10.3%，DCR为44.8%，中位缓解持续时间达到13.6个月。TRAE发生率为36.4%。探索性ctDNA分析提示，ctDNA变化与临床结局存在一定关联，同时RAS信号、受体酪氨酸激酶以及DNA损伤应答相关改变可能参与TIGIT阻断后的耐药过程17。研究结果进一步证明，在既往PD-1/L1治疗失败的BTC患者中，TIGIT/PD-1双重阻断仍能够观察到持续性肿瘤缓解，并为后续探索TIGIT相关生物标志物及耐药机制提供了临床依据。

第三部分：从靶点验证走向精准开发，TIGIT在肝胆肿瘤治疗仍具有进一步探索空间

进一步明确TIGIT在肝胆肿瘤治疗的优势人群

TIGIT通路涉及TIGIT、CD155和CD226等多个相互作用分子，同时受到CD8⁺ T细胞、Treg、NK细胞以及髓系细胞等多种细胞群共同影响11。既往研究也证实，单纯的TIGIT表达水平并不能完全解释不同患者之间的疗效差异10。因此，未来患者筛选可能需要从TIGIT通路整体功能状态来评估，包括TIGIT/CD226/CD155轴、CD8⁺ T细胞及Treg细胞等，并结合肿瘤免疫微环境进行综合判断。

探索更适合肝胆肿瘤的联合治疗模式

现有研究已经从单纯的PD-1/TIGIT联合逐渐扩展至抗血管生成、化疗以及TGF-β等不同治疗模式。ZG005联合贝伐珠单抗的早期结果提供了积极信号14，一方面，PD-1/TIGIT双重阻断可以从不同免疫检查点解除T细胞抑制；另一方面，抗VEGF治疗能够调节肿瘤血管和免疫微环境。因此，PD-1/TIGIT与抗血管生成的联合在HCC中具有进一步研究价值。

对于BTC而言，将TIGIT/TGF-β和PD-1/VEGF通路联合，为既往治疗失败患者提供了新的探索方向15。未来仍需要通过随机对照研究明确，不同治疗阶段及不同免疫微环境下，哪一种联合模式最有可能发挥TIGIT阻断的临床价值。

双特异性抗体和Fc工程，为TIGIT药物创新提供新的发展方向

TIGIT药物研发正在从单纯的靶点阻断逐步转向双抗组合、免疫微环境调控和抗体构型的综合优化。PD-1/TIGIT双抗可以在同一分子内同步阻断两个免疫检查点；TIGIT/TGF-β双抗进一步将作用范围拓展至肿瘤免疫抑制微环境。此外，Fc沉默型抗体则尝试在保留TIGIT阻断作用的同时减少不必要的Treg耗竭。现阶段不同技术路线的优劣尚未形成定论，但这些探索为进一步扩大TIGIT治疗窗口提供了新的研究基础。

小结

TIGIT与PD-1/PD-L1通路能够协同免疫抑制，为联合治疗提供了明确的生物学基础1。然而，传统TIGIT单抗联合方案在实体瘤中的临床研究结果存在异质性，这也推动TIGIT抗体进入持续优化的新阶段。目前PD-1/TIGIT、TIGIT/TGF-β双抗已在肝胆肿瘤中开展探索，Fc沉默型TIGIT单抗也在肝胆肿瘤后线治疗中观察到客观缓解，进一步拓展了TIGIT的临床治疗场景。未来，通过建立更加精准的TIGIT通路生物标志物、明确不同治疗阶段的优势人群，并结合其他治疗手段，以进一步明确TIGIT阻断在肝胆肿瘤中的临床价值。

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审批编号：CN-194516

有效期至：2027-09-08

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撰写：Kiana

审核：Arrival

排版：Aurora

执行：Atai

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