JITC | 杜晓辉/杜峻峰团队及合作者揭示肿瘤基质-免疫互作塑造直肠癌免疫抑制微环境并预测新辅助免疫治疗疗效

肿瘤基质是肿瘤微环境的重要组成部分，不仅参与肿瘤生长和侵袭，还通过与免疫细胞相互作用影响抗肿瘤免疫反应及肿瘤治疗敏感性。肿瘤-基质比例（tumor-stroma ratio，TSR）是一种基于常规H&E病理切片即可评估的指标，但其背后的基质-免疫生态特征，以及其在直肠癌新辅助治疗中的临床价值仍有待深入研究。

近日，解放军总医院普通外科医学部杜晓辉、杜峻峰团队与北京协和医院吴斌团队合作，在Journal forImmunoTherapyof Cancer发表题为Tumor stroma-immune interactions shape the immunosuppressive microenvironment and predict response to neoadjuvantchemoradiotherapyplus immunotherapy in rectal cancer的研究论文。该研究通过多中心临床队列及多组学分析，系统揭示了高肿瘤基质直肠癌中的免疫抑制生态特征，并探讨了TSR对新辅助放化疗及联合免疫治疗疗效的预测价值。

研究团队首先对来自解放军总医院和北京协和医院的498例未经新辅助治疗的直肠癌患者进行分析。结果显示，TSR-high与更晚的肿瘤分期和多种不良病理特征密切相关，并在两个独立队列中均与较差的无病生存期（DFS）和癌症特异性生存期（CSS）显著相关，是患者不良预后的独立危险因素。

为进一步解析不同TSR肿瘤的生物学差异，研究团队整合bulk RNA测序、单细胞RNA测序、单细胞TCR测序、免疫组化及多重免疫荧光等技术。结果发现，TSR-high肿瘤虽然具有较多CD8⁺ T细胞浸润，但同时伴随CAFs、巨噬细胞、中性粒细胞等细胞显著富集，并明显偏向与基质活化及治疗抵抗相关的CMS4分子亚型，提示高肿瘤基质直肠癌并非单纯的“免疫冷”肿瘤，而可能处于一种“免疫浸润但功能受抑”的状态。

进一步对10例直肠癌样本进行单细胞RNA及TCR测序后发现，TSR-high肿瘤中CD4⁺ Treg-TNFRSF4细胞和CD8⁺ Tex-CXCL13耗竭T细胞明显富集。其中，CD8⁺ T细胞呈现更高的终末耗竭特征和更低的前体耗竭特征，并伴随耗竭相关T细胞克隆扩增。该结果提示，富基质肿瘤中的CD8⁺ T细胞虽然大量浸润，但可能已逐渐进入难以被PD-1阻断重新激活的终末耗竭状态。

研究团队进一步发现，TSR-high肿瘤中两类具有LRRC15⁺ CAF特征的mCAF-CTHRC1和mCAF-FAP显著富集。其中，mCAF-CTHRC1与CD4⁺ Treg-TNFRSF4细胞富集关系更加密切。细胞通讯分析提示，CAF来源的LGALS9-CD44/CD45信号可能参与维持免疫抑制性Treg生态位。同时，TSR-high肿瘤中SPP1⁺单核细胞明显富集，并表现出增强的SPP1-CD44预测互作。上述结果提示，LRRC15⁺ CAF和SPP1⁺髓系细胞可能共同参与构建富基质直肠癌的免疫抑制微环境。

研究的另一重要发现是TSR与新辅助治疗疗效密切相关。在151例接受新辅助放化疗（NCRT）的患者中，治疗前活检的TSR-low患者的pCR率和MPR率均显著高于TSR-high患者，并具有更好的DFS。

尤为值得关注的是，在另一独立的33例pMMR直肠癌新辅助放化疗联合PD-1阻断治疗队列中，TSR-low患者的MPR率达到76.47%，显著高于TSR-high患者的37.50%；pCR率也呈相同趋势。治疗后达到MPR的患者TSR明显下降，而NMPR患者的TSR变化相对有限，进一步提示肿瘤基质状态及其动态重塑可能与免疫治疗敏感性密切相关。

综上，该研究从组织病理、多组学及临床治疗队列多个层面揭示了直肠癌“肿瘤基质—T细胞耗竭—CAF/髓系免疫抑制”的复杂生态联系。研究提示，TSR不仅是一种简便、经济的预后指标，还有望用于辅助预测直肠癌新辅助治疗敏感性；同时，LRRC15、LGALS9及SPP1等基质-免疫相关通路也为未来克服富基质直肠癌免疫治疗抵抗提供了潜在研究方向。

解放军总医院普通外科医学部杜峻峰、杜晓辉及北京协和医院吴斌为本文共同通讯作者。北京协和医院王乾宇、解放军总医院田娜、北京协和医院郭寒川、项迎时为本文共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1136/jitc-2026-015376

制版人：十一

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