上海
螺旋神经节神经元是连接耳蜗毛细胞与听觉中枢的一级传入神经元，负责将听觉信息传递至大脑，是维持正常听觉功能的关键细胞。耳毒性药物、衰老及噪声等因素均可能造成其损伤或丢失。由于成年哺乳动物听神经元再生能力极为有限，此类损伤通常难以逆转。人工耳蜗的作用也依赖残存听神经元，目前临床尚缺乏能够有效预防或逆转听神经元变性的药物。
近日，山东省耳鼻喉医院（山东省耳鼻喉研究所）刘闻闻、徐磊、王海波教授团队联合山东大学初波教授、东南大学柴人杰教授等团队，在Molecular Therapy发表研究题为MITF-SCD1 Lipid Metabolic Axis PreventsOuabain-Induced Spiral Ganglion NeuronFerroptosisand Hearing Loss的研究文章。该研究综合运用转录组学、脂质组学及内耳基因操作等技术，揭示了MITF-SCD1脂质代谢轴参与调控听神经元铁死亡的作用机制。
研究团队采用乌本苷建立以螺旋神经节神经元损伤为主要特征的听觉神经病模型。研究发现，损伤后的神经元出现铁累积、脂质过氧化及GPX4表达下降等铁死亡特征。抑制铁死亡可减轻神经元丢失和听觉功能损伤，而促进铁死亡则进一步加重损伤，表明铁死亡是乌本苷诱导听神经元变性的重要参与机制。非靶向脂质组学分析显示，乌本苷损伤后耳蜗组织中饱和脂肪酸与单不饱和脂肪酸的比例失衡，催化单不饱和脂肪酸合成的关键酶SCD1明显下调。上调SCD1可减轻脂质过氧化和听神经元丢失，并改善小鼠听觉功能；条件性敲除SCD1则会加重损伤。补充单不饱和脂肪酸同样能够减轻铁死亡，提示SCD1介导的脂质去饱和是听神经元抵抗氧化损伤的重要代谢环节。
研究团队通过生物信息学筛选结合染色质免疫共沉淀实验，最终鉴定出小眼畸形相关转录因子（MITF）是SCD1的直接上游调控因子，构成MITFSCD1脂质代谢调控轴，通过维持细胞膜脂质稳态，内源性保护螺旋神经节神经元抵抗损伤；靶向激活该通路可有效减轻耳毒性药物导致的神经元变性与听力下降。此外研究还发现，该保护通路具有病因特异性，该机制在顺铂耳毒性模型中也得到进一步支持；相比之下，该机制在噪声性听力损伤中未观察到明显激活，为临床精准干预提供了理论参考。
该研究从脂质代谢角度深化了对听神经元铁死亡机制的认识，拓展了MITF在内耳生物学中的功能范畴，为耳毒性药物相关听神经损伤的防治和神经保护药物研提供了新的潜在靶点。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2026.08.041
制版人：十一
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