重庆文理学院雷杰/陈中祝团队Org. Lett.：氢键介导高选择性N-硼基吡啶自由基的交叉偶联反应，发散性合成C4位取代吡啶类化合物

导读

本文利用分子内氢键选择性调控自由基交叉偶联，实现了C4-取代吡啶的高区域与立体选择性精准合成。该策略还可通过两步一锅无痕C−H活化，发散性构筑官能化吡啶。其中，CFTR增效剂UCCF-29可以67%总收率便捷制得，较现有方法收率提高36%。机理研究揭示分子内氢键是区域和立体选择性的驱动力。该吡啶合成工具不仅为调控N-硼基吡啶自由基过程的选择性提供新方案，也显著助力药物发现。

研究背景

联硼化合物作为高度多功能的合成模块，可高效构建有机硼酸酯，后者经Suzuki−Miyaura偶联构建新化学键中不可或缺。与强碱配位后，四配位硼加合物中一个硼原子可作为亲核硼源。在4-氰基吡啶存在下，N-硼基吡啶自由基经B−B均裂原位生成。该瞬态中间体已被广泛用作高值转化的前体或催化剂（图 1A），如Li等报道的硼基自由基催化环加成及Tortosa等描述的吡啶硼基自由基介导串联反应。由于N-硼基吡啶自由基的自旋密度主要集中于C4位，该中间体通过自由基交叉偶联是合成4-取代吡啶的优良前体。Chen和Li开创了N-硼基吡啶自由基与α,β-不饱和酮的转化，为C4-取代吡啶合成提供了新策略（图1B）。值得注意的是，该方法避免了过渡金属催化剂、敏感试剂以及化学计量添加剂的使用。尽管取得了这些令人鼓舞的进展，但N-硼基吡啶自由基策略在底物多样性和区域选择性方面仍然面临挑战。为此，开发一种具有广泛底物适用范围且高区域选择性的方案，尤其是能够从不同机理途径实现立体选择性调控的体系，具有迫切的需求。N-硼基吡啶自由基与α,β-不饱和酮的反应策略包括两步基元反应：首先硼自由基对不饱和键的加成，以及吡啶自由基与烷基自由基之间的自由基交叉偶联。其中，自由基交叉偶联是该策略的决速步。此外，Li及其合作者的计算研究表明，决速步的过渡态能垒差仅为1.0 kcal/mol。该结果进一步表明，过渡态之间极小的能量差是导致区域选择性较低的主要原因，这使得难以区分α,β-不饱和羰基化合物C2位与C4位之间微弱的反应性差异。我们提出，通过合理设计将反应导向热力学有利的产物，将为精确的区域选择性控制提供一种新的机理模式。

基于我们在硼化学及多组分反应领域的长期研究兴趣，本文报道了一种由N-硼基吡啶自由基促进的、以色酮-3-甲醛、胺、4-氰基吡啶和联硼化合物为底物的多组分串联反应，用于构建C4-取代吡啶（图1C）。此外，2-(4-吡啶基)色满酮可作为选择性σ1受体拮抗剂的高效合成前体。与之形成鲜明对比的是，目前用于合成该骨架的电还原4-吡啶基的方法仍存在产率较低的不足。

本工作的意义主要体现在三个方面：（1）通过N-硼基吡啶自由基策略成功实现了氢键调控的区域选择性合成；（2）该多组分自由基交叉偶联反应在保持高区域选择性的同时，还具有优异的立体选择性；（3）该合成策略可通过两步一锅法高效构建4′-氮杂黄酮，展现出强大的合成应用价值。

图1：研究背景及设计思路

研究内容：

为了验证我们的猜想，以3-甲酰基色酮1a、叔丁胺2a、4-氰基吡啶3a与二硼烷化合物为原料进行条件筛选。最终确立最优开放体系反应条件：1a (0.3 mmol)、2a (0.3 mmol)、3a (0.3 mmol), 双联(2,4-二甲基-2,4-戊二醇)硼酸酯B2 (0.6 mmol, 2.0 equiv.)，MTBE（甲基叔丁基醚）为溶剂，于100 ℃下反应8 h，以分离收率83%得到目标化合物4aa。

图2：反应条件优化

确定最优条件后，团队系统探究该自由基多组分串联反应的底物适用范围。首先对色酮-3-甲醛的底物范围进行探讨，发现无论是具有给电子或吸电子取代的色酮-3-甲醛均可顺利的进行反应（4aa-4am），并表现出优异的区域选择性和立体选择性。具体而言，6-羟基色酮-3-甲醛也能够被兼容，以71%的收率得到产物4aj；同时含有酯基的底物也可以80%的收率顺利转化，得到目标化合物4al。该多组分自由基交叉偶联反应可顺利应用于多种伯胺，以80−87%的高收率获得相应产物（4an−4as）。令人欣喜的是，直链烷基胺也能够顺利转化为相应的加成产物（4at−4ay），尽管收率略有下降，这说明取代基对反应的区域选择性有显著的影响。取代的苄胺和色胺均能良好地反应，并得到相应的C4取代的吡啶类化合物（4az−4be）。具有2-OEt、2,6-diMe或2-tBu取代基的苯胺，可与色酮-3-甲醛及4-氰基吡啶反应，生成目标化合物4bf−4bh。对于4-氰基吡啶底物进行考察发现当C3位含Me、Cl、F、Br或OMe取代基时，在标准条件下均可顺利反应，并以优异的区域选择性及立体选择性生成4bi−4bn。3,5-二氯-4-氰基吡啶则需在5.0当量B2存在下，以37%收率获得4bo。然而，C2位无论连有吸电子还是给电子基团，均未能得到目标产物4bp。上述结果表明，4-氰基吡啶骨架自身的电子特性对于B−B键的活化至关重要，而B−B键的活化是实现N-硼基吡啶自由基物种高效原位生成的前提条件。为考察该方法的合成应用价值，我们对药物分子进行了后期官能团化，得到化合物4bq−4bt。令人欣喜的是，氨氯地平、利格列汀、地氯雷他定及阿莫沙平衍生的化合物均能以优异的区域及立体选择性快速转化为目标产物。

图3：底物拓展

该策略操作简便、底物适用范围广泛，促使我们进一步探索C4-取代吡啶衍生物的新化学空间。4′-氮杂黄酮骨架是生物活性分子中常见的优势结构单元。因此，我们发展了涉及N-硼基吡啶自由基策略的两步一锅法序列，以快速构建这些类药骨架（图4）。令人高兴的是，以色酮-3-甲醛、叔丁胺和4-氰基吡啶为底物，经N-硼基吡啶自由基促进的自由基偶联和硝酸铈铵（CAN）介导的氧化反应，实现色酮-3-甲醛的无痕C−H官能化，顺利得到了二苯甲酮类似物。有趣的是，该多组分串联反应通过两步一锅法（经N-硼基吡啶自由基促进的自由基偶联，再与NBS反应）成功实现了C4-取代吡啶（7aa−7ad）的合成。值得注意的是，7ae（UCCF-29）是一种重要的CFTR增效剂，可直接与CFTR的核苷酸结合结构域相互作用。与现有方法对比，我们的两步一锅法策略通过选择性N-硼基吡啶自由基驱动的串联反应，能够以67%的收率高效合成UCCF-29。总体而言，这些发散性合成方案表明，N-硼基吡啶自由基促进的自由基偶联制备C4-取代吡啶的方法是一种强大工具，使化学家能够从易得的起始原料出发构建复杂的分子结构。

图4：C-4取代吡啶的两步一锅法发散性合成

为深入探究该立体选择性与区域选择性交叉偶联反应的反应机理，我们进行了一系列机理探究实验，如图5所示。当进行克级实验时（图 5A），4aa的分离收率略有下降（72%），有趣的是，还以8%的收率生成了自偶联加合物8。这一发现与氢键主导的区域选择性和立体选择性相一致。此外，以3.0当量的TEMPO作为自由基捕获剂进行了自由基捕获实验，该反应被完全抑制，未检测到产物4aa（图5B），对该反应液进行高分辨质谱（HRMS）分析显示，出现m/z=387.2646的质谱信号，与可能中间体9相吻合（计算值m/z=387.2643）（图 5B，式1）。上述结果表明，硼基自由基加成至亚胺C=N键形成4-色满酮类自由基的过程确在反应中发生。以二级胺10替代叔丁胺时，可快速以优异收率得到11（图5B，式2）。不加入胺2a存在下的模型反应以87%收率得到12（图 5B，式3），说明氢键是引导1,4-加成/交叉偶联反应的必要条件，也是实现高区域选择性和立体选择性的驱动力。为进一步验证我们关于亚胺原位生成并提供加成受体的假设，我们缩短反应时间下进行了模型反应（图 5B，式4）。正如我们所预期，以36%的收率得到了4aa，同时通过HRMS也检测到了亚胺的存在。该结果表明，该多组分自由基串联反应是由醛与胺之间的缩合启动的。化合物4ao（CCDC 2519390）和4au（CCDC 2519390）的单晶X射线分析明确证实了分子内C−O···H−N氢键的存在（键长分别为2.067和2.062 Å）。这一结构信息为氢键引导加成/自由基交叉偶联反应提供了关键证据。

图5：控制实验

基于上述控制实验，我们提出该多组分自由基交叉偶联制备C4-取代吡啶的机理如下（图 6）：反应始于亚胺中间体I的缩；同时，B2被4-氰基吡啶活化，原位生成N-硼基吡啶自由基II；随后硼基自由基对亚胺加成生成4-色满酮型自由基III；继而经区域选择性自由基交叉偶联形成IV；最后中间体V经芳构化与水解得目标产物4aa，具有优异的立体选择性。

图6：可能的机理

总结展望：

综上所述，我们开发了基于N-硼基吡啶自由基策略高效构建C4-取代吡啶的实用方法。以高达69%收率合成了系列色酮-吡啶骨架化合物，包含四种药物衍生物。通过两步一锅法的合理设计，该策略成功应用于经选择性C−H官能化构筑4′-氮杂黄酮骨架。值得注意的是，该策略以67%收率实现CFTR增效剂UCCF-29的一步合成，兼具原子与步骤经济性。机理研究揭示分子内氢键是决定交叉偶联选择性的关键因素，为发展其他选择性自由基交叉偶联反应提供了基础。

论文信息

标题：Hydrogen Bonding-Mediated Regio- and Stereoselective Divergent Synthesis of C4-Substituted Pyridines via N-Boryl Pyridyl Radicals

期刊：Organic Letters，https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c02866

课题组简介

重庆文理学院药学院"创新靶向药物国际研究院（IATTI）"雷杰/陈中祝团队，长期致力于硼化学、自由基化学与药物合成方法学研究。团队研究成果发表于Green Chem.; Org.Let.; commun. chem. 等国际知名期刊，注重将基础方法学研究与药物分子高效合成相结合，服务于创新药物研发需求。

通讯作者和一作简介

通讯作者——陈中祝

博士研究生，研究员，硕士生导师，重庆市“百人计划”、重庆市百千万工程领军人才、第三批重庆市学术技术带头人后备人选。主要从事新药研发相关工作，在Cell、Angew. Chem. Int. Edit.、Org. Lett.、Org. Chem. Front.等国际知名期刊发表SCI论文90余篇，主持科研项目总经费2400余万元。研发了完全拥有国际自主知识产权的“PDE5抑制剂—抗ED和肺动脉高压一类新药（DDCI-01胶囊）”，获得中国、美国、日本、韩国、澳大利亚、加拿大和欧洲等国家或地区发明专利授权，2018年同时获得国家药品监督管理局和美国FDA临床试验批文（ED适应症），2019年又获得国家药品监督管理局肺动脉高压适应症一类新药临床批文，该新药已完成成果转化，正在进行临床试验。研发了治疗甲状腺癌、乳腺癌的RET和VEGFR2双靶标抑制剂一类新药（PZ-1片），已获得国家药品监督管理局颁发的一类药物临床试验批件，该新药也已完成成果转化，正在进行临床试验。

通讯作者——雷杰

第七届中国青年科技工作者协会会员，中国科学院大学博士，美国阿肯色大学医学院博士后，主要从事于药物绿色合成、小分子抑制剂的设计与合成。主持重庆市自然科学基金创新发展联合基金等省部级项目4项；获授权发明专利3件，其中美国发明专利1件；以第一作者或通讯作者在Green Chem., Org. Lett. Chin. J. Chem.等期刊发表论文50余篇；荣获第十七届“振兴杯”全国青年职业技能大赛，国家级银奖1项；省部级科研竞赛等奖项4项。

部分作者情况简介

第一作者——徐嘉

西南大学化学化工学院2023级博士研究生。主要从事多组分反应以及绿色化学的研究工作。读博期间，以第一作者身份发表学术论文5篇。

卢雅茜：重庆文理学院药学院药学2024级本科生，曾获重庆市第十五届“挑战杯”中国大学生创业计划竞赛市级特等奖，中国国际大学生创新创业大赛重庆市银奖，申请发明专利2项，在《Organic Letters》发表论文1篇，《The Journal of Organic Chemistry》发表论文1篇。

肖茂佳：重庆文理学院药学院药学2025级本科生，曾获重庆市第十五届“挑战杯”中国大学生创业计划竞赛市级特等奖，申请发明专利1项，在《Organic Letters》发表论文1篇.