大变天，一线最难实体瘤被爆破

来源：市场资讯

（来源：抗体圈）

9月8日，这句话被提前兑现。

Amgen宣布，塔拉妥单抗联合度伐利尤单抗用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线维持的III期DeLLphi-305，在预设中期分析达到OS主要终点，PFS与ORR同步获益。

ES-SCLC是恶性程度最高的肺癌亚型之一，进展快、缓解浅。历史上一线维持后的中位生存只有1年左右，能走到二线的患者不到四成。当前一线标准治疗来自CASPIAN和IMpower133两项研究，套路是铂类加依托泊苷诱导、联合PD-L1单抗，诱导后未进展的人继续用PD-L1单抗单药维持。这个维持格局从2019年立起来，快7年没有被真正撼动过。

DeLLphi-305把这堵墙撕开一道口子，新的标准治疗大概率已经尘埃落定，SCLC一线正式进入TCE+PD-(L)1的时代，塔拉妥单抗提前预定重磅炸弹席位。

01

TCE塔拉妥单抗，从二线到一线的一次大进阶

塔拉妥单抗这次完成的，是从二线到一线的身份跃迁。

作为DLL3×CD3双特异性T细胞衔接器（BiTE），每两周静脉给药一次。目前获批适应症都集中在二线及以后：美国2024年5月加速批准、后转完全批准，欧盟2026年6月批准，中国2026年附条件批准三线、随后完全批准二线，中国商业化由百济神州负责。

商业上已经在跑，2025年全球销售6.27亿美元，2026年一季度单季2.58亿美元，同比增长约219%，Zacks给的2026年预期在12亿美元附近。但塔拉妥单抗的天花板也是明确的，因为只有约四成患者能撑到二线，塔拉妥单抗想再上一个台阶，唯一路径就是往前线走。

DeLLphi-305就是这关键一步。它的对照臂是度伐利尤单抗单药维持，也就是CASPIAN方案的维持期延续，属于当前公认的SOC，不是弱对照。试验入组563例、1:1随机，人群是完成4-6周期度伐利尤单抗加铂类加依托泊苷诱导后未进展的ES-SCLC，还纳入了无症状脑转移。这种诱导后应答者富集的设计，先天把预后更好的人筛了出来。

这次结果阳性公告有个特点，管理层只说OS统计学显著且临床意义重大，PFS和ORR同达，安全性无新信号，但没有给HR、中位数、置信区间，数字要等后续的国际学术会议。

其实未公布的数据结果已经早期研究做铺垫，DeLLphi-303这项Ib期研究（n=88）用的正是同一套诱导后加塔拉妥单抗加PD-L1维持，中位OS做到25.3个月（95%CI 20.3-NE），12个月OS率82%，CRS发生率56%（无4级及以上）、ICANS6%且均为1-2级。

作为参照，维持期的历史基准约12个月。这里需要提醒的是，下图跨试验比较存在基线差异，而25.3个月是自维持起算，不能直接跟IMpower133（12.3个月）、CASPIAN（约13个月）这类一线全程口径比，进作为参考。

我们估算，即便III期把25.3个月打个七折，自维持起算的中位OS也可能被推到18到22个月，这在ES-SCLC治疗领域也是极大的变革。证据链后端，二线的DeLLphi-304（III期，n=509）已经拿到mOS13.6对8.3个月、HR 0.60（0.47-0.77）、p<0.001，脑转移亚组OS HR 0.51；这意味着，更难的二线场景塔拉妥单抗也能carry住。

高盛在2024年曾测算，一旦一线获批，2035年峰值可达约38亿美元。

不过，有PI直言：305的设计其实有点怂。因为它先用标准方案诱导，把没反应的人淘汰掉，只在应答人群里加药维持，这是风险最低、最容易证明获益的路径。

如果直接从诱导阶段就全程换成新方案，用更激进的设计去建立诱导加维持的全程新标准，难度和风险都要大得多。Amgen选了稳妥的一条路，把激进的活儿留给了后面的DeLLphi-312（一线诱导即联合），风险也分散了。

02

紧跟的第二名 BI，只能靠激进打差异化

Amgen有资本怂，是因为先发身位已经站稳；勃林格殷格翰（BI）作为第二名只选择激进的打法。

BI的DLL3资产是obrixtamig，同样是DLL3×CD3的IgG样T细胞衔接器，跟塔拉妥单抗同机制、不同结构，它的早期数据不差。DAREON-8是一线obrixtamig联合化疗加atezolizumab的I期剂量递增及扩展研究，更新的疗效与安全性数据支持继续推进，公司选定的目标剂量为60mg；后线的DAREON-9联合拓扑替康此前也披露过较高的客观缓解率。

不过，obrixtamig披露的都是早期、小样本、单臂的数据，和塔拉妥单抗手里两个随机III期OS阳性不是一个证据等级，并且身位上大概落后塔拉妥单抗两到三年。

obrixtamig真正的差异化在DAREON-Lung-1，这是一项全球III期，方案是obrixtamig联合atezolizumab、卡铂、依托泊苷，对照atezolizumab加卡铂加依托泊苷，做的是一线ES-SCLC，而且从诱导阶段就把TCE加进多药方案里，属于全程策略。

更直白的说，诱导期就把TCE叠到化疗加免疫上，CRS和化疗骨髓抑制的毒性会叠加，入组门槛更高，读出时间也更晚。

说到底，BI是用更高的执行风险去换更大的临床卡位，如果成了，那么一步到位。

03

再鼎和泽璟，DLL3的国产新时代

DLL3这条赛道上，国产创新药有两颗明星，一颗是泽璟的TCE三抗ZG006，一颗是再鼎的DLL3 ADC ZL-1310，分别代表了TCE和ADC两种打法。

先看泽璟的ZG006，是一款DLL3×DLL3×CD3三抗，用双表位设计去提高对肿瘤的结合强度。在三线及以上的II期剂量优化里，独立评审ORR在10mg和30mg组分别为53.3%和56.7%，中位PFS为7.03和5.59个月，更早的I期合并ORR为74.2%。

2025年7月，它被中国CDE纳入突破性治疗品种，适应症为三线及以上SCLC，在最难治的后线人群里做到过半的缓解率，疗效强度潜力很大。

再鼎的ZL-1310是一款DLL3 ADC，它在I期在广泛期SCLC里展现了强劲的抗肿瘤活性，颅内ORR达到53.7%（22/41，其中7例颅内完全缓解），并已拿到FDA快速通道资格。ADC不走T细胞激活的机制，天然绕开了CRS这道物流门槛，颅内活性又给了它一个差异化的立足点。

两款分子的分量，从MNC的态度就能读出来。2025年12月31日，泽璟把ZG006大中华区以外的开发和商业化权益授权给艾伯维，潜在总金额超过12亿美元，泽璟保留大中华区权益。而ZL-1310这边，是被安进和BI同时盯上。安进有塔拉妥单抗联合ZL-1310加减度伐利尤单抗的Ib/II期研究，BI则和再鼎达成临床合作，用obrixtamig联合ZL-1310做双DLL3机制叠加的Ib/II期。

一线SCLC的探索也已经在路上。2025年底，ZG006联合PD-1/PD-L1及化疗（依托泊苷/卡铂）用于一线SCLC的IND获NMPA批准，同时一线诱导后联合PD-(L)1单抗维持的Ib期研究开始入组给药，泽璟的2L III期ZG006-006也在2025年底启动。

ZL-1310则在Ib/II期探索与atezolizumab加减化疗的一线联用，还有一项把ADC、BiTE、PD-L1三种机制叠在一起的联用研究，也就是tarlatamab加ZL-1310加减durvalumab。

早期临床一旦跑出确定性结果，III期也会很快排上日程。

结语：回到开头那位PI的话，DeLLphi-305用一个OS阳性的中期分析，把TCE撬动一线从预言变成了事实，塔拉妥单抗的重磅炸弹身位就此坐实。

SCLC接下来可能需要关注两个方向性事件，一是305详细数据给出的HR到底多大，二是obrixtamig的激进全程设计能不能后发制人。