AJHG | 郭辉/Susan Hiatt/赵文静定义新的神经发育障碍遗传亚型

神经发育障碍（Neurodevelopmental Disorders，NDDs）是一组起病于发育早期、影响认知、语言、运动和行为功能的疾病，具有显著的临床与遗传异质性。尽管已经发现数百个相关风险基因，仍有相当一部分患者缺乏明确的分子诊断。

ZNF536编码一种C2H2型锌指转录抑制因子，主要在脑组织中表达。既往全基因组关联研究提示ZNF536位点附近的常见非编码变异与精神分裂症风险相关，但罕见编码区变异是否导致人类疾病、其临床谱系及作用机制一直缺乏系统研究。

近日，中南大学郭辉团队联合云南省第一人民医院赵文静、章印红、朱宝生团队及美国HudsonAlpha生物技术研究所Gregory M. Cooper、Susan M. Hiatt团队，在The American Journal of Human Genetics发表题为Monoallelicloss-of-function variants in ZNF536 are associated with a neurodevelopmental disorder with prominent behavioral features的研究论文。该研究系统明确了ZNF536单倍剂量不足可导致一种以孤独症、发育迟缓等为主要特征的神经发育障碍，并揭示了ZNF536在大脑皮层发育中的剂量敏感性作用。

该研究始于一例长期未获明确分子诊断的孤独症患者。云南省第一人民医院赵文静团队完成临床评估后，与中南大学郭辉团队合作，对患者家系的全外显子组测序数据进行重新分析，发现ZNF536基因新发无义变异p. (Gln169Ter)。鉴于该基因对功能缺失变异高度不耐受，研究团队将其列为重点候选变异，并围绕这一线索开展跨机构合作与功能验证。

历时多年联合全球多个临床中心，研究团队最终建立了首个ZNF536相关神经发育障碍患者队列，共发现来自20个无关家系的21名患者，鉴定出18种罕见杂合蛋白改变变异。其中15种为预测功能缺失变异，其余3种为新发错义变异。在17个具有明确遗传信息的家系中，12个变异为新发变异，另有5个遗传自低比例嵌合或轻度受累的父母，提示该疾病可能存在外显不全和表现度差异。

精细表型分析显示，患者最突出的共同特征是行为异常：在具有相关数据的患者中，20/20存在行为异常，16/20表现为孤独症或孤独症特征，14/20存在注意缺陷多动障碍、多动或明显坐立不安；部分患者还伴有攻击行为、焦虑和食欲亢进。发育迟缓见于20/21名患者，其中语言发育迟缓尤为常见；17/19名患者存在智力障碍或学习困难，多数处于边缘至轻度范围。此外，癫痫和睡眠障碍也较为常见。大规模病例—对照分析进一步显示，ZNF536可能功能缺失变异在56,594例神经发育障碍患者中显著富集，而在27,870名对照中未检出，为其疾病关联提供了独立的人类遗传学证据。

为验证疾病突变的功能后果，团队利用CRISPR/Cas9技术构建了与线索患者变异对应的突变敲入小鼠。纯合突变小鼠出生后3天内死亡，提示Zfp536对个体存活具有重要作用；杂合突变小鼠可以存活至成年，但表现出明显的社会偏好下降、重复刻板行为增加、焦虑样行为增强以及新物体识别记忆受损，与患者的核心行为和认知表型高度一致。进一步的胚胎脑组织研究发现，杂合和纯合突变均可造成脑重下降、皮层面积缩小及皮层神经元密度降低，其中TBR1阳性的深层皮层神经元受影响尤为明显。上述结果表明，ZNF536作为剂量敏感的转录调控因子参与皮层生长和层化过程；其单倍剂量不足可通过扰乱皮层发育，进一步影响神经环路与行为功能。

该研究建立了从临床疑难病例发现、国际患者队列构建、统计遗传学验证到疾病动物模型解析的完整证据链，明确了ZNF536单倍剂量不足与孤独症等神经发育障碍之间的关联，为相关患者的分子诊断、遗传咨询和长期临床管理提供了依据。同时，研究将ZNF536位点的常见变异精神疾病风险与罕见高影响变异所致儿童期神经发育表型联系起来，进一步支持神经发育障碍与精神疾病之间存在共享遗传基础和连续疾病谱系。

美国HudsonAlpha生物技术研究所Susan M. Hiatt博士、云南省第一人民医院赵文静博士、硕士研究生王忠情为论文共同第一作者。中南大学郭辉教授与Susan M. Hiatt博士为论文共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2026.08.013

制版人：十一

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