浙江
虚拟细胞模型的构建离不开大规模动态蛋白质组数据的支撑，但现有方法大多依赖转录组静态快照并且缺乏时间分辨的扰动测量。2026年9月10日，西湖大学郭天南团队在《自然》杂志发表题为“An operational perturbation proteomics-based virtual cell model”的研究论文，他们基于超过3800万条蛋白质丰度时间序列测量数据开发了ProteinTalks模型，该模型能够预测药物反应和协同效应，并且为患者个体化用药筛选提供候选分子。西湖大学医学院助理研究员孙瑞博士、西湖大学医学院助理研究员钱鎏佳博士、北大研究院（现深势科技）算法工程师李永歌博士和哈尔滨医科大学刘通教授担任共同第一作者，西湖大学医学院郭天南教授、西湖实验室朱怡研究员、北京科学智能研究院温翰研究员、北京大学周沛劼研究员为文章共同通讯作者。
研究团队采用数据非依赖采集质谱技术对18种乳腺癌细胞系进行了系统性扰动实验，这些细胞系分别接受了63种FDA批准药物和59种药物组合的处理，他们在6小时、24小时和48小时三个时间点采集了蛋白质组样本。团队总共获得了16311个扰动蛋白质组文件和23482个细胞活力测定结果，这些数据覆盖了5585个蛋白质组的动态变化信息，并且每个处理条件都设置了生物学重复以评估实验可重复性。ProteinTalks模型以神经微分方程作为核心计算模块，它将基线蛋白质组和药物靶点信息编码为初始潜状态，再通过ODE求解器随时间推进该状态并输出未来时间点的蛋白质表达水平。在留一细胞系交叉验证中，模型的平均AUPRC达到0.89，平均AUROC为0.95，平均准确率为0.90，这些指标明显优于Geneformer、GeneCompass和UCE等三种转录组基础模型以及四种传统机器学习方法，而且模型的参数规模仅为后者的千分之一左右。
面对81种未参与训练的抗癌化合物时，ProteinTalks的AUPRC、AUROC和准确率分别达到了0.94、0.89和0.85，而三种转录组基础模型的平均AUPRC仅有0.71，AUROC只有0.51，准确率仅为0.35。对于914种药物组合-细胞系配对，模型给出了协同效应的预测评分，他们随后通过CCK8细胞活力实验验证了其中四种高排名组合的协同性，例如bosutinib和abemaciclib在HCC1806细胞中的ΔEmax达到了0.74。在另外五个非乳腺癌细胞系（包括黑色素瘤、结直肠癌、肺癌和胰腺癌细胞系）的少样本迁移实验中，模型同样取得了平均AUPRC 0.41和AUROC 0.77的成绩，显著优于三种基准模型。模型的SHAP归因分析还识别出AKR1C3等多个与耐药相关的蛋白，研究团队通过siRNA敲低实验证实AKR1C3敲除使BT20细胞对多西他赛的IC50产生了4.24倍的变化，这支持了该蛋白在微管抑制剂反应中的调控作用。
在临床转化层面，研究团队将ProteinTalks微调于30例乳腺癌患者来源肿瘤细胞模型的转录组数据，随后在140例非乳腺癌PDX模型上进行零样本预测，其AUROC较三种转录组基础模型平均高出24%。他们分析了501例三阴性乳腺癌患者FFPE活检样本的基线蛋白质组，模型依据这些蛋白质组计算的风险评分将患者划分为高风险和低风险两组，两组在无复发生存期和总生存期上的差异均具有统计学显著性，并且即使对于接受三药或四药联合方案的患者，基于前100个SHAP蛋白的简化标志物面板同样能够区分预后好坏。针对三名患者的类器官样本，模型从3000种药物中筛选并优先推荐了CAY10603、citarinostat和THZ-1三种候选药物，实验验证显示这三种化合物的半抑制浓度均低于临床常用药物顺铂，其中THZ-1在P855类器官中的IC50仅为0.18 nM。该研究为蛋白质组数据驱动的虚拟细胞建模提供了可操作的实现路径，并在多种临床前模型中验证了其预测能力和泛化性能。
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