北京
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长期以来，规律有氧运动被公认为是保护心脏最有效的方式之一，它不仅能诱导无病理性纤维化的生理性心肌肥大，还能显著增强心脏抵御缺血再灌注（IR）损伤的能力。
但可惜的是，临床上许多缺血性心脏病患者常伴有严重的行动受限或心功能衰竭，根本无法承受高强度的体育锻炼。如果我们拥有能够精准模拟运动益处的药物那就好了。
今日，《自然·代谢》杂志发表了来自上海大学呼庆勋科研团队的论文，研究者们发现，运动通过激活转录因子SP1上调戊糖磷酸途径（PPP）限速酶G6PD的表达，特异性提升心肌细胞胞质NADPH水平，通过抑制HDAC3/C/EBPβ通路促进心肌生理性生长，并清除氧化应激抵御IR损伤。
研究者还鉴定出藏药来源的小分子激活剂Lyciumspermidine-0527（LS）可作为全新的运动模拟物。
研究者在小鼠中开展了实验，4周游泳训练或8周跑台训练均可显著增加小鼠的心脏重量与胫骨长度比值（HW/TL）以及心肌细胞横截面积，同时促肥大激酶Akt磷酸化显著增强，且未引起心肌纤维化、炎症因子升高或心功能异常。
借助荧光探针，研究者首次在活体心肌细胞中观察到，运动特异性地大幅提升了胞质内的NADPH浓度及还原型谷胱甘肽（GSH）水平，而线粒体内NADPH水平并无明显改变。
实验结果显示，运动使戊糖磷酸途径（PPP）的关键限速酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）和下游6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶（PGD）转录及蛋白水平显著上调，驱动葡萄糖碳流向PPP中间产物。
无论是敲低G6PD还是耗竭胞质NADPH，均完全阻断了运动诱导的心脏重量增加、心肌细胞面积增大以及细胞周期/核内复制标志物（Ki67⁺/PHH3⁺）的上调，证明胞质NADPH是运动诱导心肌生理性生长不可或缺的代谢检查点。
进一步分析发现，运动诱导HIF-1α与转录因子SP1结合并转入细胞核，直接结合于G6PD启动子区促进其转录。G6PD催化生成的胞质NADPH可直接与组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）结合并抑制其活性。HDAC3活性的下调进而抑制了转录因子C/EBPβ，解除其对血清反应因子（SRF）的抑制，从而激活下游CITED4、Gata4、Tbx5等促肥大与心肌保护基因的表达。
在急性与慢性小鼠IR模型中，运动产生的G6PD/NADPH维持了胞质高GSH/GSSG比值。胞质内的GSH进一步通过线粒体转运体SLC25A39被运入线粒体，有效清除了IR产生的活性氧（ROS）与毒性脂质过氧化产物（4-HNE），降低了凋亡蛋白水平，从而遏制心肌细胞凋亡并减轻心脏纤维化与重构。
研究者对310种高原藏药天然化合物进行了表型筛选，成功鉴定到了小分子G6PD激活剂，来源于黑果枸杞的亚精胺衍生物Lyciumspermidine-0527（LS）。结构分析发现，LS精准嵌入G6PD由E364、Y401、Y503、W509残基构成的结合口袋，促进G6PD形成稳定的二聚体，显著提升酶活性及胞质NADPH水平。
在IR小鼠中，口服LS（10–20 mg/kg/day）展现出剂量依赖性的心脏保护作用，显著缩小心肌梗死面积，改善左心室射血分数，且高剂量组疗效与临床一线药物美托洛尔相当，安全性亦表现良好。
该研究不仅解答了“运动如何强心”的科学难题，还证明了通过药理学手段靶向激活G6PD/NADPH通路的可行性，为无法运动的心血管疾病患者带来了全新的临床干预策略。
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参考资料：
[1]Wu, D., Chen, T., Dong, X. et al. Pentose phosphate pathway-derived NADPH facilitates physiological hypertrophy and alleviates ischemia–reperfusion injury in the heart. Nat. Metab. (2026). https://doi.org/10.1038/s42255-026-01587-9
本文作者丨代丝雨
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