人类基因组的90亿种基因变异，DeepMind全算了一遍，1PB数据免费开放

二十多年前，人类基因组计划完成后，科学家第一次拥有了一本由 30 亿个 DNA 字母组成的“生命之书”。

如今，真正困难的问题已不再是读出这些字母，而是理解它们各自承担什么功能，以及如果其中一个发生突变，会带来怎样的后果。

现在，Google DeepMind 用 AI 把这些结果几乎全部提前算了一遍，做成了一个约 1 PB 的数据集，规模超过 AlphaFold Database 的 30 倍。目前通过免费网页平台向科研人员开放，并支持非商业用途。

9 月 8 日，DeepMind 发布 AlphaGenome Atlas。基于今年初正式发表于 Nature 的基因组 AI 模型 AlphaGenome，研究团队对人类参考基因组中超过 90 亿种可能的单碱基变化进行了预计算，并预测这些变化可能对基因表达、RNA 剪接、染色质状态等产生什么影响。

90 亿这个数字其实很好理解。人类单倍体基因组大约有 30 亿个碱基对，每个位置由 A、T、C、G 四种碱基中的一种组成。如果只改变其中一个位置的碱基，每个位点都还有另外 3 种可能的替换方式。因此，30 亿个位点大约对应 90 亿种可能的单碱基替换。

从解释一个变异，到计算整个人类基因组

人类基因组中，真正直接编码蛋白质的部分只占约 2%，其余约 98% 属于非编码区域，其中相当一部分参与基因调控，决定基因在什么细胞中、什么时间以及以多大程度表达。大量与疾病和人体性状相关的遗传变异，也位于这些非编码区域。相比蛋白编码区，这些变异往往更难解释。

现有分析方法各有侧重。一些方法可以结合染色质开放、转录因子结合等实验数据，圈定可能具有调控功能的 DNA 区域，但很难进一步判断区域内部究竟是哪一个碱基的改变产生了影响；另一些方法依赖跨物种进化保守性，对于部分人类特异或进化速度较快的功能位点可能不够敏感。

还有一些综合型算法能够整合大量基因组信息给出一个总体评分，却未必能够进一步说明，一个变异究竟影响了 RNA 剪接、转录因子结合，还是其他分子过程；至于直接依靠实验逐个验证，面对整个基因组数十亿种可能的变化，成本更不现实。

AlphaGenome 瞄准的正是这一问题。

AlphaGenome 最早于 2025 年公布，今年 1 月正式发表于 Nature。它要解决的是基因组研究中一个非常基础的问题：输入一段 DNA 序列后，可以预测这段序列对应的多种分子特征。

AlphaGenome 一次最多可以读取约 100 万个碱基，并预测染色质开放、转录因子结合、组蛋白修饰、RNA 剪接、基因表达以及染色质三维接触等多类指标。面对一个具体 DNA 变异，研究人员可以比较变异前后的预测结果，从而判断它可能扰动哪些分子过程。

不过，AlphaGenome 解决的是如何预测一个具体变异。如果想把这种能力扩展到整个人类基因组，仍然面临巨大的计算量。

于是，研究团队进一步建立了 AlphaGenome Atlas。他们利用 AlphaGenome，将人类参考基因组中超过 90 亿种可能的单碱基变化提前完成计算，再将结果集中整理成可查询的资源。

为了完成如此大规模的预计算，DeepMind 基因组学负责人 Žiga Avsec 在接受 IEEE Spectrum 采访时表示，团队最初估算需要将计算效率提高约 80 倍。最终，研究人员通过模型蒸馏、GPU 计算优化以及减少重复计算等方式完成了这项工作。

对研究人员而言，最直接的变化是：过去需要自行运行 AlphaGenome 获得的部分预测，现在可以直接从 Atlas 中查询。

不只是预测，还要给变异排序

但仅仅保存 90 亿种变异的预测结果仍然不够。对于遗传学研究而言，另一个实际问题是：面对大量候选变异，究竟应该优先研究哪一个？

为此，研究团队进一步推出了 AVI（AlphaGenome Variant Impact）变异影响分数。

AVI 将 AlphaGenome 对基因调控影响的预测，与 DeepMind 此前开发的 AlphaMissense 对蛋白质影响的预测结合起来，将不同层面的信息整合成一个分数，帮助研究人员对遗传变异进行筛选和排序。它既可以用于蛋白编码区域，也可以用于非编码区域。

同时，Atlas 还提供 AVI 特征归因。也就是说，在得到一个分数之后，研究人员还可以进一步查看这个分数主要来自哪些预测特征，例如 RNA 剪接、基因表达、染色质开放等，从而了解一个变异可能通过什么分子过程产生影响。

因此，AVI 并不是一个简单的“致病分数”。它更主要的作用，是帮助研究人员判断哪些变异具有更明显的潜在分子影响，并为后续实验提供优先级和机制线索。

除了变异评分，AlphaGenome Atlas 还整理了 2,500 多种反复出现的 DNA 短序列，也就是 motif（基序）。这些序列往往是转录因子识别和结合的位置，与不同细胞中的基因调控有关。

研究团队利用 AlphaGenome 的大规模变异预测识别并定位这些基序，从而帮助研究人员进一步判断，一个非编码变异可能破坏了什么调控序列。Atlas 由此不仅提供变异效应预测，也能够用于分析更基础的基因调控规律。

（来源：DeepMind）

从罕见病到人群遗传学

研究团队和外部合作机构已经将 AlphaGenome Atlas 用于具体的遗传学问题。

第一个来自罕见病研究。了解罕见病的一大障碍在于，如何从成千上万个候选变异中精准定位少数致病变异。

Broad Institute 研究人员与 GREGoR Consortium 合作，利用 AVI 对此前未能解释的罕见病变异重新进行排序。其中一个病例是一名患有癫痫性脑病的儿童，此前进行过多项遗传检测，但始终没有找到明确原因。

研究人员最终注意到一个影响 DNM1 基因的变异。DNM1 已知与癫痫性脑病密切相关。进一步查看 AVI 背后的 AlphaGenome 预测发现，这个变异可能产生一个异常 RNA 剪接位点，使 RNA 处理出现错误，并最终导致生成的蛋白质异常延长。后续实验筛选支持了这一预测，同时还发现附近存在具有类似作用的其他变异。

第二个案例来自大规模人群遗传学研究。英国埃克塞特大学研究人员利用超过 5.4 万名 UK Biobank 参与者的全基因组数据，寻找可能影响血浆蛋白水平的罕见非编码变异。

这类研究的一项困难是，大量没有明显功能的变异会形成统计噪声，降低真正关联信号被发现的概率。研究人员因此利用 AlphaGenome Atlas 的分子效应预测，先对罕见变异进行筛选和分组，再开展后续关联分析。

结果显示，采用这种方法后，检测到的非编码遗传关联增加了 22%。研究人员进一步锁定了包括 PLA2G7 和 EGLN1 在内的一些与血浆蛋白水平相关的调控变异。在其中一处分析中，原本 526 个候选变异被缩小到 4 个。

Gareth Hawkes 随后又将类似方法用于分析 UK Biobank 中数亿个非编码变异与 BMI 之间的关系。通过聚焦 Atlas 预测影响最大的 1% 非编码变异，研究最终识别出 19 个可以进一步研究的基因组区域。

两个案例体现的是同一种用途：AlphaGenome Atlas 并不直接给出最终结论，而是帮助研究人员从大量候选变异中优先筛出更值得研究的对象，再进行针对性的实验或统计分析。

外部评价：价值明确，但边界同样清晰

对于 AlphaGenome Atlas，一些并未参与 DeepMind 项目的研究人员也给出了评价。加州大学圣迭戈分校遗传学家 Jonathan Sebat 在接受 Scientific American 采访时表示，这类预计算数据库可以简化实验室现有的一些分析流程，过去需要研究团队自行部署模型、配置计算资源完成的部分预测，现在可以直接查询。

英属哥伦比亚大学基因组学家 Carl de Boer 则将 AlphaGenome 视为当前这一方向的领先模型之一。他同时指出，AlphaGenome 本身计算量较大，将数十亿种变异的预测结果提前计算完成，可以降低研究人员使用模型的算力门槛，也减少不同团队重复进行相同计算。

DeepMind 此前在 AlphaFold 上也采取过类似方式。2022 年，DeepMind 与 EMBL-EBI 将 AlphaFold Database 扩展至超过 2 亿个蛋白质结构预测，使研究人员无需自行运行模型，也可以直接查询蛋白质结构。如今，AlphaGenome Atlas 同样将大规模预计算结果以数据库形式提供给研究人员。

不过，AlphaGenome Atlas 目前仍存在一些明确局限。尽管其数据规模超过 AlphaFold Database 30 倍，但基因调控涉及细胞类型、发育状态、远距离调控元件等多种因素，预测难度与蛋白质结构预测并不相同。AlphaGenome 一次可以分析约 100 万个碱基的 DNA 序列，但仍可能遗漏更远距离的调控关系，也无法完整覆盖细胞内部复杂的间接调控过程。

英属哥伦比亚大学基因组学家 Carl de Boer 也提醒，将复杂的生物学效应整合为 AVI 分数虽然便于筛选和排序，但需要避免过度解读。较高的 AVI 分数意味着一个变异可能具有较大的分子影响，值得进一步研究，并不等同于已经证明其具有致病性。

此外，AlphaGenome Atlas 主要预测 DNA 变异可能造成的分子层面变化，而不是直接预测疾病结局。相关结果仍需要结合遗传学证据、患者表型和实验验证进一步确认。DeepMind 也明确表示，AlphaGenome Atlas 目前面向科学研究，并未用于临床诊断。

1.https://deepmind.google/blog/alphagenome-atlas-a-predictive-map-of-every-possible-dna-letter-change-in-the-human-genome/?utm_source=chatgpt.com

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