FSHW | 苦杏仁苷可改善NOX4/ROS/p38MAPK信号激活导致的细胞凋亡和骨脂生成平衡失调，从而治疗激素性股骨头坏死

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Introduction

糖皮质激素（glucocorticoid，GC）因其卓越的抗炎和免疫抑制作用，被广泛用于治疗病毒感染、急性脊髓损伤、自身免疫性疾病和其他疾病。它也是激素性股骨头坏死（GC-associated necrosis of the femoral head，GANFH）的常见病因。如果不及时进行适当治疗，70%的患者最终会出现股骨头塌陷，需要进行全髋关节置换术。因此，GANFH会对患者的身体和心理造成影响，并给家庭和社会带来巨大的经济负担。

尽管GANFH的发病机制尚不清楚，但间质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）的凋亡和成骨成脂分化功能障碍是其关键的病理特征。研究表明，药理浓度的GC可导致MSCs凋亡，并改变其分化承诺，最终导致成骨细胞减少和脂肪细胞增加。此外，大剂量GC会诱导细胞内氧化应激（oxidative stress，OS）微环境。如果暴露于高水平的OS，细胞内过多的活性氧（reactive oxygen species，ROS）将不断积累，导致内质网应激增加，最终引发细胞凋亡。这些研究为预防GC诱导的MSCs凋亡和分化失衡提供了新的方向。

苦杏仁苷（amygdalin，AMY）作为一种天然芳香氰基化合物，是杏仁中的主要药理成分之一，其药理活性包括抗炎、抗纤维化、镇痛、免疫调节、抗动脉粥样硬化等。此外，在骨科相关疾病的研究中，AMY 可减轻脂多糖引起的大鼠踝关节炎性疼痛。它还能通过调节TGF-β/Smad信号转导促进MSCs的迁移和分化，从而加速骨折愈合过程。但人们对AMY对OS和骨稳态的影响知之甚少。AMY在GANFH治疗中是否具有治疗价值尚不清楚，其发生机制也仍然不明。

浙江中医药大学附属第一医院徐辉辉博士、浙江中医药大学附属第一医院童培建教授和金红婷研究员等在本文研究了AMY治疗GANFH的疗效及作用机制，为中医药防治GANFH提供了新的证据。

Results and Discussion

体内疗效评价

动物实验表明，使用AMY干预后，大鼠股骨头骨小梁显著恢复，且恢复程度与剂量有关，10 mg/(kg∙day)的疗效优于5 mg/(kg∙day)。此外，10 mg/(kg∙day)的AMY明显改善了GANFH的表型，特别是减少了脂肪细胞的区域和空骨陷窝的比率，同时增加了骨小梁的面积。

图1 AMY治疗GANFH大鼠的Micro-ct和ABH染色结果

治疗靶点预测

随后，用网络药理学和分子对接技术进一步探索了AMY治疗GANFH的具体机制。使用网络药理学技术绘制AMY-GANFH靶标网络图后对潜在核心靶标的进一步分析得出了以NOX4为中心的17个关键基因。进一步通过分子对接验证了AMY与NOX4的结合程度。结果表明，AMY与NOX4的结合能为-7.84 kcal/mol，表明二者可以特异性结合。使用Pymol 2.2.0进行的最终可视化显示AMY与NOX4之间存在多个氢键，AMY与NOX4的四个氨基酸位点TYR-144、ASN-145、ARG-187 和LYS-238结合。

图2 网络药理学与分子对接阐释AMY治疗GANFH的潜在靶点

确切机制研究

最后使用了NOX4过表达慢病毒进行机制研究。结果发现当NOX4被过表达时，AMY对ROS的抑制作用完全消失，无论有无AMY干预，MSCs中的ROS水平都处于极高水平。此外，NOX4的过表达完全消除了AMY对MSCs凋亡的抑制作用。NOX4的过表达进一步抑制了MSCs的成骨能力，而促进了其成脂能力。而NOX4的过表达完全抵消了AMY对MSCs成骨的促进作用和对成脂的抑制作用。上述结果表明，NOX4的过表达增加了MSCs中ROS的水平，促进了细胞凋亡和成骨成脂分化的失衡，并削弱了AMY对GC诱导的MSCs的治疗作用。

图3 NOX4过表达消除了AMY对GC诱导的MSCs凋亡和成骨分化失衡的治疗作用

Conclusion

GC通过激活NOX4/ROS/p38MAPK信号通路导致MSCs凋亡和成骨成脂分化失衡。此外，AMY可减轻GANFH，其保护作用是通过特异性结合NOX4实现的，从而改善NOX4/ROS/p38MAPK信号介导的MSCs凋亡和成骨成脂分化失衡。

第一作者

徐辉辉，男，医学博士，现为浙江中医药大学附属第一医院骨伤科医师，主要研究方向为中医药防治骨关节疾病，在国内外期刊公开发表学术论文30余篇，其中SCI收录27篇，第一或共一作者论文15篇，是国内外多个期刊审稿人。

通信作者

童培建，男，浙江中医药大学第一临床医学院二级教授，博士生导师，浙江省中医院骨伤科学术主任，浙江省骨伤研究所副所长。国家中医药重点学科、重点专科“中医骨伤科学”学科带头人，浙江省卫生领军人才培养对象、浙江省重点科技创新团队首席专家、享受国务院特殊津贴专家。先后获第二届中西医结合贡献奖、郭春园式好医生、浙江省优秀医师奖和浙江省有突出贡献中青年专家等荣誉。承担国自然、省自然、省科技厅等科研项目20余项，获省科技进步一等奖等省部级奖12项，论文215篇（SCI 38篇），专著14本，专利11项，专家共识和指南7部。

金红婷，女，浙江中医药大学第一临床医学院研究员，博士生导师，浙江省骨伤研究所基础研究部主任。主持基金12项，其中国家自然科学基金4项；发表SCI收录论文60篇；获得省部级科技奖励10项，其中浙江省科学技术奖一等奖1项，主持获得浙江省中医药科学技术奖一等奖1项；主编或副主编学术专著2部，参编教材2部；获得授权发明专利5项，授权实用新型专利3项；参编临床诊疗指南2部。入选中华中医药学会青年托举工程、中华中医药学会中青年创新人才、浙江省万人计划青年拔尖人才、浙江省151人才工程、浙江省有突出贡献青年科技人才、浙江省“院士结对培养青年英才计划”、浙江省“高校领军人才培养计划”、浙江省卫生创新人才等。

Amygdalin ameliorates apoptosis and imbalance of osteogenic/lipogenic homeostasis caused by NOX4/ROS/p38MAPK signaling activation to treat glucocorticoid-associated necrosis of the femoral head

Huihui Xua,b,c,1, Kai’ao Zoua,b,c,1, Haipeng Huanga,b,c,1, Qinghe Zenga,b,c, Xu Wanga,b,c, Ping’er Wanga,c, Wenhua Yuana,c, Luwei Xiaoa,c, Jiali Chena,c,*, Peijian Tonga,b,c,*, Hongting Jina,b,c,*

a The First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University (Zhejiang Provincial Hospital of Chinese Medicine), Hangzhou 310006, China

b The First College of Clinical Medicine, Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 310053, China

c Institute of Orthopaedics and Traumatology of Zhejiang Province, Hangzhou 310053, China

1 Both authors contributed equally.

*Corresponding author.

Abstract

The study aimed to explore the efficacy and potential mechanisms of a naturally aromatic cyanogenic compound-amygdalin (AMY) in treating glucocorticoid (GC)-associated necrosis of the femoral head (GANFH). We demonstrated that GC exacerbates the oxidative stress (OS) microenvironment via promoting nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 4 (NOX4) expression in human, rat, and mesenchymal stem cells (MSCs) samples, thus generating excessive reactive oxygen species (ROS), leading to increased apoptosis and unbalanced osteolipogenic differentiation. Furthermore, computational docking results revealed that AMY could bind specifically to the predicted binding sites of NOX4. Additionally, AMY ameliorated the OS microenvironment of MSCs via decreasing NOX4 expression and inhibiting NOX4/ROS/p38MAPK signaling, thereby reversing the GC-induced apoptosis and imbalanced osteolipogenic differentiation, and ultimately alleviating GANFH. In summary, we demonstrated for the first time that AMY attenuated apoptosis and maintained osteolipogenic differentiation balance in MSCs via specifically targeting NOX4, inhibiting NOX4/ROS/p38MAPK signaling, thereby treating GANFH.

Reference:

XU H H, ZOU K A, HUANG H P, et al. Amygdalin ameliorates apoptosis and imbalance of osteogenic/lipogenic homeostasis caused by NOX4/ROS/p38MAPK signaling activation to treat glucocorticoid-associated necrosis of the femoral head[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(8): 9250187. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250187.

本文编译内容由作者提供

编辑：梁安琪；责任编辑：孙勇

封面图片：摄图网

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