【Chin. J. Chem.】华东师范大学刘路课题组：可见光/钯接力催化 [3+2+2] 环加成反应快速构建七元内酯

导语

中环骨架的高效模块化构建是有机合成领域的重要研究方向。这类分子不仅为药物、绿色农用化学品开发提供合成工具，也丰富天然产物与功能材料的合成手段。受熵、焓等不利因素制约，通过线性前体分子内 “头尾环化”（如复分解、酰化反应）合成中等环难度较大。除分子内 C-H 官能化、扩环策略之外，多组分环加成反应能够克服上述不利因素，为中等环组装提供高效途径。

三亚甲基甲烷（TMM）由 Trost 课题组率先开发，是过渡金属催化环加成反应中用于构建碳环、杂环的经典三碳合成砌块。过去数十年，大量钯催化 TMM 参与的两组分 [3+n] 环加成被报道，极大丰富五元、六元碳 / 杂环的合成工具箱。但利用 TMM 开展多组分 [3+m+n] 环加成来构建中等环的报道仍然十分有限。因此开发 TMM 与两类不同反应底物的多组分环化反应，能够拓展 TMM 的合成应用，实现中等环的模块化高效构筑（图1a）。乙烯酮是有机合成中用途广泛的双碳合成子，依靠累积 C=C 双键的高反应活性，已经发展大量 [2+n] 环加成反应，包括 Staudinger 环加成、Danheiser 苯环化、偶极环加成等。但是利用乙烯酮的羰基参与多组分环加成反应的研究仍然较少（图1b）。

华东师范大学刘路课题组近期报道了钯催化乙烯酮与三亚甲基甲烷的 [3+2+2] 环加成反应，高效构建带有季碳中心的烯醇-ε-内酯，兼具优异的化学、区域、立体选择性，可以有效抑制热力学有利的 [3+2] 环加成副产物。同时结合光活化，以α-重氮酮作为乙烯酮前体实现该转化（图1c）。该策略为多取代烯醇-ε-内酯提供新颖模块化合成路线，所得产物在农用抗菌分子开发方面展现应用潜力。相关成果发表于Chin. J. Chem.（2026, 44, 3305—3312, DOI: 10.1002/cjoc.70740）。

图1. 研究现状与本工作设计（来源：Chin. J. Chem.）

前沿科研成果

作者2-(三甲基硅基甲基) 烯丙基乙酸酯和2-苯基-1-丁烯-1-酮作为模板底物，确定了最佳反应条件，并在最佳反应条件下考察了底物的适用性（图2）。乙烯酮的苯环对位、间位连给电子取代基的烯酮，反应不受影响，以高收率高选择性得到内酯产物3a-3d。苯环带有吸电子取代基的烯酮，需要适当提高反应温度，也能以优异收率得到环加成产物3e-3h。卤素取代、大共轭芳环、位阻较大的烯酮，提升温度即可保证转化，不会损害化学选择性与 Z-式选择性。对联苯、2-萘基取代烯酮同样兼容，得到产物3i-3j。带有正丙基、异丁基等大位阻烷基取代的烯酮也可以顺利反应，选择性得到 Z-烯醇内酯3k-3n；全程未观察到环外双键向七元环内异构化现象。初步不对称催化：使用手性 Weiphos 配体，产物3a收率 90%， e.r.= 88:12，证明该不对称催化策略具备进一步开发潜力。产物3a的结构进一步经 X 射线单晶衍射确认。

图2. 底物适用范围（来源：Chin. J. Chem.）

进一步拓展方法实用性，以 α-重氮酮4作为底物，结合蓝光光照与钯催化，实现 TMM 的脱氮 [3+2+2] 环加成。简单调整反应条件后，α-重氮酮4a与烯丙基乙酸酯2可以顺利反应，保持高收率与高选择性。苯环带有不同取代基的一系列 α-重氮酮，均可得到目标内酯产物3o-3x，收率良好至优秀。

图3. 光照/钯接力催化（来源：Chin. J. Chem.）

作者结合对照实验与理论计算探究反应机理。对照实验表明，β‑内酯9在标准条件下与底物2反应，完全不生成产物3a，排除 “乙烯酮二聚后再扩环” 的反应路径（图4a）。作者推测该反应催化循环为：Pd (II) 预催化剂被还原产生活性 Pd (0) 物种；Pd (0) 对 3‑乙酰氧基‑2‑三甲基硅甲基‑1‑丙烯 2 发生氧化加成，生成 η³‑烯丙基‑钯配合物A；配合物A对烯酮缺电子碳发生亲核加成，得到烯醇中间体B；中间体B的氧原子再对第二分子烯酮发生亲核加成，生成烯醇盐中间体C；最后烯醇盐C发生还原烯丙基烷基化环化，得到七元环产物3a，同时再生 Pd (0) 活性物种（图4b）。DFT 理论计算阐明该反应的化学选择性，虽然 [3+2] 环化五元环产物热力学更稳定，但生成 ε-内酯的 [3+2+2] 路径动力学能垒更低。烯醇盐B对第二分子烯酮亲核加成的能垒，比生成五元环副产物的还原环化步骤低 2.9–4.9 kcal/mol，因此最终倾向于生成七元环的路径。

图4. 反应机理（来源：Chin. J. Chem.）

鉴于七元 ε-内酯骨架，开展体外抑菌活性测试，针对水稻两大致病菌：水稻白叶枯病菌（Xoo）、水稻条斑病菌（Xoc），测试浓度 50 μg/mL。 部分衍生物表现显著抑制效果；其中双对氯苯基取代的化合物3u，对 Xoo 抑制率达到 84.72%，优于商品化药剂噻枯唑 (BT)、噻二唑铜 (TC)；对 Xoc 抑制率 71.36%，略低于噻枯唑。说明该类 [3+2+2] 环加成产物有开发农用抑菌先导化合物的潜力（表1）。

表1. 初步杀菌活性筛选

（来源：Chin. J. Chem.）

综上，本文实现钯-TMM 中间体对烯酮羰基、烯烃双键参与的催化 [3+2+2] 环加成反应。该方法模块化、高效地构建多取代七元 (Z)-烯醇-ε-内酯，拥有优异的化学、区域、立体选择性。据我们所知，这是首例 TMM 或者乙烯酮参与的、多组分分子间 [3+2+2] 环加成反应，拓展两类合成砌块的反应模式。该转化还可以通过光激发 α-重氮酮生成乙烯酮，实现光/钯协同的 [3+2+2] 环加成。结合实验与理论计算完整解析反应机理，阐明高化学、立体选择性起源。所得 ε-内酯产物表现良好抑菌活性，有潜力开发农作物保护抗菌药剂。

本研究的第一作者华东师范大学博士研究生李冬冬（课题组图片第二排右二），沈超仁研究员（共一）为反应提供了DFT计算支持，刘路教授为本文的通讯作者，复旦大学张俊良教授和贵州大学伍星星教授亦对本工作给予了宝贵指导。

刘路教授简介

刘路，华东师范大学化学与分子工程学院教授、博士生导师。2001年本科毕业于华东师范大学化学系，获理学学士学位；2010年毕业于华东师范大学化学系，获理学博士学位；2010-2013年在美国Miami大学进行博士后研究，2013年7月加入华东师范大学化学系。研究方向为卡宾参与的绿色有机合成，研究成果在Chem. Soc. Rev., Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., ACS Catal., Chin. J. Chem.等国际知名杂志上发表文章八十多篇，H指数33，担任期刊Molecules、Chiral Chemistry、《化学试剂》编委，科普中国专家。主编教材《现代有机化学实验》，参编化学101计划《有机化学》和《合成化学实验》。主持《有机化学实验》为国家级一流课程，《有机化学》为上海市一流本科课程，《有机化学前沿》为上海市教委重点课程。获得荣誉包括上海市浦江人才计划，华东师范大学自然科学二等奖（第一完成人），上海师范院校教师智慧教学大赛二等奖，英国皇家化学会ChemComm Emerging Investigators和Pioneering Investigator，Wiley中国杰出作者奖，中国化学会高级会员，NHU-CJC Innovation Award（新和成《中国化学》创新奖），华东师范大学教学成果特等奖（第一完成人），华东师范大学优秀教材奖，华东师范大学育人贡献奖，上海市申万宏源奖教金，能达奖教金等。

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