对胰腺癌药物治疗现状的批判与再思考

前言：胰腺癌是一种极度恶性的消化系统疾病，其发病率逐年攀升，死亡率居高不下。即便近年来治疗水平显著进步，但其治疗效果仍有待于进一步改善，其五年生存率依旧处在较低的水平，相比于其他癌种仍有较大的提升空间。从治疗的角度上看，胰腺癌之所以难治，不仅仅在于解剖学、肿瘤分子细胞生物学以及肿瘤微环境，更在于治疗理念上的错误所导致。当前的治疗学现状过度强调对肿瘤细胞的杀伤，而忽视了最核心的层面——对于基于缓和医疗视角下的患者营养免疫状态的干预，对于患者作为一个宏观个体的心理、疼痛方面的改善。由此观之，胰腺癌治疗的现状远远不让人满意，需要从根本上进行深入的思考，并做出相应的改变，更应该从上升到医学模式的高度上进行批判。本文将试探性地提出一些批判性的论点，谨供读者参考，以期为未来的胰腺癌治疗提供更好的帮助。

PART 0 1

批判性论点的提出——“AG+X”模式永远无法攻克胰腺癌

众所周知，吉西他滨联合白蛋白紫杉醇（AG）方案是局部晚期以及转移性胰腺癌治疗的一线标准方案，这是基于循证医学的治疗证据和专家共识。然而，胰腺癌治疗窗口期极短，对化疗的反应率并不高，导致目前的胰腺癌一线化疗疗效十分有限。同样，二线及后线化疗有效率更低，且在二线疾病进展之后患者更容易出现生存状态方面的负向改变，例如营养和免疫状态的持续恶化等，方方面面掣肘着胰腺癌治疗的总体疗效。基于此，随着生命科学技术的进步，多种针对肿瘤分子细胞生物学途径的药物被开发出来，每种药物都可针对特定靶点，由此标准治疗+抗击特定靶点的药物这种“AG+X”治疗模式应运而生，通过证明AG+X模式的疗效大于AG来推动X药物上市，从而为患者带来获益。虽然这有一定进步意义，但难以从根本上根治胰腺癌，因为胰腺癌的发生和发展绝不是某一单一靶点所能涵盖，单一手段难以攻克复杂因素所导致的疾病。古语云——“吾生以有涯，而知也无涯，以有涯追无涯，殆也。”AG+X模式能在一定程度上控制胰腺癌不假，但若想应用这种医学模式来攻克胰腺癌，实属没有可能，因为其只能控制和延缓，而无法根治。换言之，“标准治疗+新型科技制品”的医学模式，只能作为某种治疗探索，或在一定程度上延缓病情的进展，而没有办法彻底攻克肿瘤。

PART 0 2

肿瘤内科医师的“悖论”

不仅仅是胰腺癌，在绝大多数肿瘤的治疗过程中，肿瘤内科医师陷入了一种“悖论”之中——即其治疗肿瘤严重依赖药物的进步，而药物研发则严重依赖对某种特定作用机制的深入探究，但肿瘤细胞、肿瘤微环境和患者个体之间具有严重的异质性，某种单一机制难以覆盖方方面面。肿瘤医生在应用针对某种特定靶点的药物进行治疗时，每次治疗只能针对一个或个别几个有限的作用位点，而无法展开全面而综合的攻击。倘若某种肿瘤发生发展的作用机制十分单一，如非小细胞肺癌当中的EGFR或ALK，那么靶向该生物学途径就会带来对肿瘤的控制以及临床获益。然而，对于某些发病机制极其复杂的肿瘤，如胰腺癌，那么这种医学模式收效甚微甚至毫无意义。例如当今对于胰腺癌最火热的靶点莫过于靶向突变的“K-ras”，部分医学研究人员认为只要靶向了K-ras即可“万事大吉”、“毕其功于一役”。然而需要注意的是胰腺癌不只有K-ras突变，还有TP53、TGF-β、CDKN2A、Notch、Wnt、Hh等突变，单独靶向K-ras只会带来有限的获益，而这种获益会很快被其他通路的激活而掩盖，之后即便能够靶向下一个可靶向的通路，其结局依旧是耐药和进展，况且患者的一般状态能否支持进一步“靶向”治疗尚且存疑。所以，肿瘤内科医生的“悖论”在于，其治疗只能依赖个别一种或几种作用机制单一的药物——单一药物覆盖面有限——肿瘤的进展远远迅速于药物的作用——治疗有效率很低——更加依赖新型药物——新型药物作用仍然有限——由此无限循环......以至于难以突破肿瘤内科医师的悖论，永远在“刻舟求剑”。

PART 0 3

循证医学思维模式的局限性

循证医学模式在于建立一条全链条的证据链，从分子生物学，到实验药理学，再到各种规模的临床试验验证，目的是验证证据的完整性、和可复制性，为临床提供一条可供选择的路径。这种医学模式的严谨性和规范性毋庸置疑，也逐渐替代经验医学，而成为一种主流的医学范式。然而如前所述，这种医学模式只能适合于某些简单疾病，这些疾病往往发病因素单一，治疗手段较少，且治疗效果相对良好。如果某种疾病发病机制较为多元，影响多器官、多系统、多个层面，则单一治疗手段往往难以奏效。胰腺癌本质上属于复杂疾病，其发生、发展是一个多层次、多维度的过程，并非某一单一医学模式可以从始至终加以囊括。而且循证医学的重点在于“证据”，即用病人或实验动物的生命去证明某一科学理论，其主要结果在于“理论”而非患者的结局。其次，循证医学模式将所谓的“证据”分为多个等级，虽然这样具备区分度，但很容易遗漏某些“虽然证据级别较低但具有真正临床实际意义”的研究成果。另外从研究动机上讲，除研究者发起的临床研究外，循证医学模式所提供的“治疗工具”大多为生物或制药公司所提供的“科技产品”，其目的在于让该“科技产品”上市，而并非将患者获益放在首要位置。换言之，患者能否从中获益属于该研究的“副产品”，而非“第一目的”。如果这种循证医学模式无法做到在证明证据有效性的同时让患者获益，那么即便这种理论被证明是正确的，其依然无法从临床实践的角度服务于患者。例如，众所周知的EGFR抑制剂厄洛替尼联合吉西他滨对比吉西他滨单药治疗转移性胰腺癌的临床研究，虽然在无进展生存期方面有大概10多天的优势，一定程度上可称之为循证医学意义上的“证据”，但其临床实际获益极其有限，有效性存疑。由此可见，循证医学模式只能作为临床医师在治疗过程中的参考，而并非临床诊疗的全部；临床医师不应仅仅关注循证医学，更应关注临床实践，不应该被单一的循证医学模式所束缚，从而影响临床决策。

PART 04

缓和医疗理念和实践的缺乏

胰腺癌细胞由于其独特的生物学属性，其耐药性强，侵袭转移性强，故治疗窗极短，极易在短期内进展，当下对其治疗的探索性研究多集中在药物有效性层面，这在原则上没有任何问题。然而药物有效性的提升并非一蹴而就，以转移性胰腺癌的化疗方案为例，无论是AG，还是FOLFIRINOX，无论是NALIRIFOX，还是S-IRIOX，其客观有效率均不超过50%，并非改变哪种药物组合就能有显著提升。故提升标准治疗的有效性存在明显的“天花板效应”，在没有其他突破性临床研究的前提下，践行以缓和医疗为框架的临床实践尤为关键。缓和医疗即将患者的一般状态放在首位，在标准治疗之外更加关心患者的疼痛、营养、免疫、心理、疲劳、感染等一般状态的优良，是一种温和的、渐进的治疗手段。由于胰腺的解剖位置和生理功能处在十分关键的地位，以至于胰腺疾病往往伴随着上述问题的严重恶化。对于胰腺癌患者，上述问题的改进相比于标准治疗的有效性更为核心。部分肿瘤内科医师始终怀有一种错误观念——即标准治疗可以无限持续下去，从一线到二线，再到后线。这种观念在其他癌种当中或许适用，但在胰腺癌当中并不适用，因为往往胰腺癌自前线治疗期间即存在着严重的营养和疼痛问题，以及免疫力低下、心理状态差等一般状态方面的问题。如上述问题未得到妥善处理，则这样的患者连进入二线以及后线的可能性都没有，预后极差。缓和医疗是绝大多数肿瘤治疗当中所应遵循的“基石”，所以解决胰腺癌问题的关键并不仅仅应关注到肿瘤分子细胞生物学行为和标准药物治疗的有效性，更应把缓和医疗理念放在首位。“得缓和医疗者得天下，得生存状态者得天下”。

PART 05

破局之道——基于缓和医疗框架下的中西医集合的

“复方大法”

肿瘤学先贤孙燕院士、石远凯教授非常提倡“缓和医疗”以及“综合治疗”理念。其认为只有在基于缓和医疗框架下的多种不同机制药物的综合应用，才能实现疗效与获益的最大化。同时，多位中医药领域的专家，如仝小林院士、周岱翰国医大师均有与之类似的观点，即——“态靶同调”、“生存为重”等，强调不仅要关注治疗靶点，更应该关注患者的一般状态。那么问题的关键在于，哪些是胰腺癌治疗的关键靶点且具备临床可及性，哪些一般状态及其指标需要用什么样的方式被改善？当状态改善与靶点治疗存在冲突的时候，究竟是以哪一方优先？这些都是值得深入思考的问题。

有几项胰腺癌临床研究值得被当成经典案例进行深入思考和批判。第一个例子为近年来被开发出的新型化疗药物组合即PXAG化疗方案，由顺铂、卡培他滨、吉西他滨以及白蛋白紫杉醇所组成。虽然从疗效上初步判断该方案在有效率方面略优于mFOLFIRINOX方案，但由于顺铂的加入，毒性巨大，3级以上不良反应发生率极高，对生活质量的影响也很大。故是否需要在牺牲长期生存质量的前提下来提高短期治疗有效率，是一个值得深入思考的问题。第二个例子，是二甲双胍联合吉西他滨对比吉西他滨单药的临床研究，研究结果显示，该联合方案并不能延长患者的生存期。虽然在基础研究当中显示，二甲双胍具有某些抗胰腺癌细胞增殖、侵袭、转移等分子特征的功效，但二甲双胍最严重的不良反应是消化系统毒性，以及肝肾毒性，而胰腺癌患者最需要的是消化系统功能的改善以及肝肾功能的保护，这属于微观治疗学与宏观生存质量层面的割裂，也是整体与局部的不协调，且在研究设计的并未遵循缓和医疗的原则，并未将患者的一般状态改善作为首要考量，反而仅仅遵循的是基础研究的结论，这也是该研究失败的原因。第三个例子是COX-2抑制剂塞来昔布联合吉西他滨对比吉西他滨单药在转移性胰腺癌的临床研究，其研究结果依旧以失败告终。与上文中二甲双胍类似，塞来昔布同样在消化系统以及血液系统的不良反应方面具有很大的劣势，同时从基础研究的角度而言，COX-2亦并非胰腺癌发生发展等一系列分子事件的核心控件，靶向胰腺癌当中的COX-2有效性存疑。该临床研究的设计无论是从微观层面的细胞抑制，还是对于宏观层面患者状态的改善都没有起到积极作用，无疑是胰腺癌临床研究的“败笔”。第四个例子是近年来研究非常火热的K-ras抑制剂，尤其是泛Ras抑制剂的问世，改变了胰腺癌当中核心靶点K-ras“不可成药”的固有认知，一定程度上延长了胰腺癌后线治疗的无进展生存期和总生存期。但如前所述，胰腺癌治疗窗极短，单纯靶向某一靶点不可能达到最佳治疗疗效，即便这个靶点是最关键的靶点。在对于该靶点的靶向治疗过程中，依旧会激发多种耐药突变，导致靶向治疗的有效率下降。同时，其不良反应也可能恶化患者的生活质量。在控制不良反应、保证生存质量的前提下，应尽可能增加治疗种类的丰富度，如联合静脉化疗、口服节拍化疗、精准放疗、其他局部治疗、免疫治疗、营养支持治疗、抗纤维化治疗等，以基于缓和医疗的框架下的综合治疗来起到“减毒增效”的作用。综上上述几个例子，在临床治疗或临床研究设计的过程中，可得出如下结论——

1.以牺牲长期生存质量来获取短期治疗有效率的做法并不可取 。

2.当基础研究结论与临床应用实际发生冲突的时候，应首先考虑临床实际 。

3.治疗靶点的选取应遵循以核心靶点为首选的原则，在有限的治疗机遇当中甄别治疗靶点的主次属性，并控制治疗的毒副作用 。

4.当选取核心靶点进行有效治疗后，应注重与其他治疗手段的联合，同时注重缓和医疗的理念，以期达到治疗效果的最大化。

另外，中西医结合的综合治疗在胰腺癌治疗当中具有重要地位。中医中药在提高胰腺癌治疗有效性、减轻毒副作用方面具有独特的功效。中医经典理论对于消化系统疾病、肿瘤以及胰腺癌有独特的认知，在标准治疗的同时联合传统中医辨证论治往往能取得一定的疗效，对于患者一般状态的改善意义显著。另外从中药药理学的角度而言，某单一中药材的有效成分组或单提取物亦具有杀伤肿瘤细胞、增强非特异性免疫功能、减轻痛觉信号传导以及调节肿瘤微环境等药理学作用。多种单味中药的功效组合在一起，形成了一个复杂的分子药理学网络，对胰腺癌治疗的诸多方面起到独特的调节作用。从中医经典理论出发，胰腺癌治疗当中的“扶正”部分在于以健脾为首，次之以补益气血、调和阴阳、补益肝肾等为辅助；“攻邪”部分在于通腑泻热、消肿散结、清化湿毒等，攻补兼施，以起到最大程度的辅助治疗作用。中医中药在胰腺癌治疗中的作用是独特的，也最容易达到改善一般状态的目的，也是可以和其他多种治疗手段进行联合。然而，需要注意的是，在中西医结合综合治疗的过程中，如何将不同的治疗手段整合在一起，“杂合以治”，扬长避短，发挥最大的治疗作用，值得深入思考。笔者认为，第一个层面，应紧握“核心控件”，即消化功能、营养、免疫，无论联合多少种治疗手段，无论肿瘤体积是否缩小或增大，对“核心控件”的掌控必不可少；第二个层面，分时序多路径整合，采取有效措施，以化疗为核心，并将化疗期分为多个不同时间段，例如分为静脉期、增效期、扶正期，在不同时间段分别加入具有减毒作用的药物、具有杀伤肿瘤细胞作用的药物、以及改善患者一般状态的药物等，并调整药物的用量、服药时间、用餐时间等，力争让所有药物的药代动力学不发生冲突并在药理学上有所协同，从而真正做到治疗学意义上的“复方大法”。

PART 06

结语

胰腺癌的治疗，远远不是单纯某一药物治疗框架下的生命科学结论，它更像是一种生命哲学，甚至是生命伦理学方面的思考。从始至终，医学工作者对于攻克胰腺癌所付出的努力，究竟是为了治疗疾病，还是治疗不幸罹患疾病的人？究竟是用病人的生命去证明某一科学理论，还是倾尽全力地，用科学的、哲学的、社会的、人文的一切先进手段去救治人的生命，这是一个难以完全回答的命题。胰腺癌治疗的困境在于单一治疗手段往往难以奏效，单一的临床研究模式时常陷入悖论，单一的循证医学模式难以取得最好的疗效，基础研究的结论很难服务于临床，对控制核心靶点的研究进展步履蹒跚，对缓和医疗的治疗理念尚未深入人心，且临床研究的科研设计通常针对肿瘤而非患者，而多层次、多维度的综合治疗更缺乏可供参考的依据。

归根结底，胰腺癌药物治疗的突破不仅仅在于生物科学以及制药学的进步，更在于打破固有思维方式的桎梏，在药物治疗学上不拘一格，抓住一切可抓住的机遇，采取一切可及的手段进行充分的、足够的干预，才能有机会“绝处逢生”、“险中求胜”，于此才有机会为患者争取一线空间。

囿于笔者学识所限，文中难免偏颇疏漏，权作引玉之谈，不当之处，恳请广大同道不吝批评指正，以启深思。

作者：落月

编辑：仁安

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