不用动物实验的虚拟细胞能为AI制药带来什么？

界面新闻记者 | 李科文
界面新闻编辑 | 谢欣

9月7日，AI制药公司英矽智能宣布与墨卓生物签署战略合作协议。墨卓生物规模化产出的多组学数据，将系统性地注入英矽智能Pharma.AI平台的数据仓库，为其核心生成生物学平台PandaOmics及最新发布的多智能体驱动虚拟衰老细胞平台（VAC）等提供训练、验证与模型迭代支持。

在此之前，英矽智能近日刚推出了虚拟衰老细胞，将年龄引入虚拟细胞。这款技术与此次合作，都是希望借助AI的力量加速新药的早期研究。

新药研发要经历疾病机制研究、靶点发现与验证、候选药物发现与优化、药效及作用机制研究，再进入临床前开发和临床试验。界面新闻此前深度报道，2023年前后，AI在药物发现中的应用主要集中在这条链条的前端。它可以从海量生物学数据中寻找潜在靶点，也可以帮助研究人员筛选甚至生成候选分子。

但找到一个靶点、设计出能够与其结合的分子，并不意味着找到了一个有效的药物。药物作用于靶点后，还可能引发一系列下游变化。其中既包括预期的治疗作用，也可能出现毒性、补偿性反馈、耐药等结果。

英矽智能相关负责人向界面新闻表示，目前AI在药物研发的化学端已经取得较多进展，但生物学端仍然是更难解决的问题。一个分子能够与靶点结合，只是药物发挥作用的起点。真正困难的是，击中这个靶点以后，复杂的生物系统会怎样响应。

这也是虚拟细胞试图解决的问题。

虚拟细胞希望把一部分原本需要通过细胞和动物实验逐步寻找答案的问题，提前放到计算环境中。研究人员可以先预测一个靶点或者药物可能引发哪些生物学变化，再针对其中更值得关注的结果进行真实实验。

在此基础上，研究人员还希望进一步把年龄、疾病状态以及组织环境等因素加入模型。因为同一种药物面对不同的生物学状态，可能产生不同的反应。虚拟衰老细胞，就是在这一方向上的进一步尝试。

过去，要了解一种药物作用于靶点后发生了什么，研究人员需要进行真实实验。例如，将药物加入细胞，等待后再检测细胞发生了哪些变化；之后还可能进入动物实验，继续观察药物在更复杂生物系统中的作用。

如果想比较同一种药物在不同疾病状态、年龄或者组织环境中的表现，又需要增加新的实验条件。

现在，虚拟细胞可以把其中一部分探索提前放到计算环境中。研究人员可以在计算环境中模拟大量干预条件，观察不同条件下细胞可能出现的变化，再挑选更值得验证的结果进入真实实验。

英矽智能相关负责人向界面新闻表示，可以把虚拟细胞与真实细胞的关系类比为飞行模拟器和真实飞机。飞行模拟器可以利用大量真实数据和规律，在计算机中模拟不同飞行条件。虚拟细胞采用类似思路，利用真实生物学数据建立模型，预测细胞受到特定干预后可能发生什么。

比如，英矽智能曾对其研发的特发性肺纤维化TNIK抑制剂rentosertib进行模拟。模拟结果显示出了这种新药对于人体细胞信号通路的具体影响，进而推演出其对治疗特发性肺纤维化可能存在的关系。

不过，这种机制推演距离直接预测一个患者使用药物后的疗效仍然很远。

前述相关负责人向界面新闻表示，现阶段更适合把虚拟细胞理解为一个“假设生成器”和“实验压缩器”。研究人员可以利用模型生成和筛选机制假设，再通过湿实验、动物实验和临床试验进行验证，减少前期需要逐一尝试的实验方向。

但从细胞到患者，中间还隔着组织、器官等多个层级。一个患者使用药物后的真实疗效，还受到不同细胞之间的相互作用、器官环境以及个体差异等多种因素影响。因此，细胞层面的变化能否转化为整个肺部器官层面的改善，目前还无法在临床试验前可靠预测。

尽管虚拟细胞可以模拟一个靶点受到干预后可能发生的变化。现实中的药物反应还受到个体身体状态的影响，年龄就是其中一个重要变量。两个实际年龄相同的人，身体的衰老程度可能存在差异。这种差异通常被称为“生物学年龄”。实际年龄记录一个人出生后经过了多少年，生物学年龄更关注细胞、组织和器官实际处于怎样的衰老状态。

英矽智能就是希望把这种差异加入药物模拟。该模型以“年轻健康人”作为标准参考，将个体差异建模为相对于这一标准的偏离，再加入药物等干预，从分子层面开始向后推演。其向界面新闻解释，如果用一个简单的比喻，许多虚拟细胞模型更像给细胞拍下一张“照片”，记录细胞在某个时间点的状态。真实的细胞会持续变化，健康细胞会逐渐衰老，正常细胞可能发生癌变，年轻组织也可能逐渐变得衰老和脆弱。

虚拟衰老细胞希望在这张“照片”之外，进一步把生物学年龄作为影响细胞变化的变量，模拟细胞可能向什么方向变化，以及一种干预可能怎样影响这种变化。

加入年龄变量后，模型希望进一步比较相同干预在不同衰老状态下可能产生的差异。这种差异与药物研发直接相关。许多年龄相关疾病主要发生在老年人群中，而临床前研究使用的实验动物通常更加年轻。同一种药物作用于年轻和衰老状态的细胞，产生的分子变化和药效可能存在差异。

因此，虚拟衰老细胞希望提前比较候选药物在不同衰老状态下的反应，判断其疗效和毒性是否可能随衰老状态发生变化，为后续实验提供筛选依据。但这一设想能否真正实现，目前仍有待验证。而“加上年龄”后能够在多大程度上提高虚拟细胞预测的准确性，目前还缺少直接的对比结果。

事实上，类似的验证问题存在于整个虚拟细胞领域。英矽智能向界面新闻表示，过去两年建立的一些虚拟细胞模型在独立基准测试中，对细胞受到干预后的分子状态进行预测时，并未显著优于更简单的统计学基线模型。此外，一些模型对于训练数据中代表不足的细胞类型，泛化能力仍然有限。

这也意味着，从预测细胞的分子变化，到预测药物在不同身体状态下的效果，虚拟细胞仍有较长的验证路径。模型可以帮助研究人员缩小实验范围、提出更具体的假设，但这些预测最终仍需要回到真实实验中验证。