Nature | 百万级外显子组分析发现心血管代谢疾病潜在靶点FNIP1

撰文 | 阿童木

肥胖、2型糖尿病、冠心病和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）虽然表现不同，却都与能量摄入、储存和利用失衡密切相关。过去几十年，大规模全基因组关联研究发现了大量与肥胖、血脂和糖代谢相关的遗传位点，但多数常见变异效应较小，从关联位点进一步锁定可直接干预的致病基因仍然困难【1,2】。相比之下，罕见蛋白编码变异，尤其是功能缺失变异，相当于发生在人群中的天然“基因扰动实验”，近年来逐渐成为寻找疾病保护基因和潜在药物靶点的重要途径。

近日，再生元制药公司 Luca A. Lotta 和 Viktoria Gusarova 等合作，在 Nature 在线发表题为 FNIP1 variants are associated with favourable metabolism in 1 million humans 的研究文章。研究人员 分析超过100万人的外显子组数据，鉴定出59个与甘油三酯/高密度脂蛋白胆固醇比值（TG:HDL）独立相关的基因。其中，罕见FNIP1功能缺失变异与更有利的血脂、肝脂肪和糖代谢表型以及较低的心血管代谢疾病患病优势相关。进一步的人原代肝细胞和小鼠实验支持FNIP–FLCN通路参与脂质分解和能量代谢调控 。

研究首先评估TG:HDL比值能否作为反映机体代谢状态的指标。结果显示，较高TG :HDL 与更多的全身及内脏脂肪、肝脏和骨骼肌异位脂肪沉积，以及更严重的肝脏脂肪变性、炎症和纤维化相关，同时伴随空腹胰岛素、糖化血红蛋白、血压和CRP升高。较高的基线TG:HDL还可预测2型糖尿病、心肌梗死、MASLD和肝硬化发生，且这些关联在不同遗传祖源人群中基本一致。因此， TG :HDL比值 是反映能量代谢和心脏代谢病风险的简单而有力的生物标志物 。

基于这一表型，研究人员对超过100万人开展遗传关联分析。常见变异分析鉴定出801个基因组区域中的1,617个独立信号；针对频率低于1%的罕见蛋白编码变异进一步进行gene-burden分析，则 获得59个独立相关基因，其中44个此前未在最大规模的TG:HDL罕见变异研究中被发现 。这些基因明显富集于肝脏以及皮下和内脏脂肪组织，并集中涉及脂质和葡萄糖稳态、脂解、脂肪储存及能量消耗等过程。值得注意的是，其中31个基因编码已知药物靶点，23个已有相应药物获批或进入临床开发阶段。

研究人员随后重点关注FNIP1。 FNIP1中的超罕见蛋白截短变异约每7000人中出现1例，与TG:HDL显著降低相关，是本研究中新发现的较大效应关联之一。 与非携带者相比，杂合FNIP1功能缺失变异携带者具有更低的甘油三酯和ApoB水平、更有利的脂肪分布，同时肝脂肪、ALT和HbA1c也更低。在超过22万名病例和26万名对照中，这类变异还与冠心病、2型糖尿病、MASLD或肝硬化组成的复合心血管代谢疾病约60%更低的患病优势相关。

FNIP1编码folliculin-interacting protein 1，可与FLCN形成复合物。既往研究表明，FNIP–FLCN复合物参与调控TFEB和TFE3等转录因子，并影响线粒体和溶酶体代谢程序【3】。作者因此推测， FNIP1功能降低可能通过增强脂质分解、线粒体氧化和能量利用产生有利的代谢表型 。在人原代肝细胞中利用siRNA将FNIP1表达降低90%以上后，多种溶酶体和脂质分解相关基因表达增加，包括PPARA、CPT1A和ATGL等，进一步支持这一观点。

随后，研究人员在高脂高果糖饮食小鼠中抑制肝脏Fnip1、Fnip2或Flcn。值得注意的是，单独抑制Fnip1或Fnip2并未明显影响体重，而同时抑制Fnip1和Fnip2，或直接抑制Flcn，则明显减少饮食诱导的体重和脂肪增加，降低肝脏甘油三酯和循环胰岛素，并改善胰岛素敏感性。这提示 小鼠Fnip1和Fnip2之间可能存在功能冗余，也说明人类FNIP1遗传表型并不能简单等同于小鼠单基因抑制结果 。

尽管基因操作主要发生在肝脏，这些小鼠的脂肪组织也出现Pparg、脂解和氧化磷酸化相关基因表达升高。与此同时，肝脏Inhbe表达降低约一半。INHBE编码的Activin E能够抑制脂肪组织脂解，因此作者提出， 肝脏FNIP–FLCN通路抑制产生的代谢获益，可能部分涉及肝脏与脂肪组织之间的信号交流 ，但这一机制仍需进一步验证。

作为对这一遗传发现策略的进一步拓展，研究人员还整合TG : HDL常见 相关 变异与人肝组织eQTL数据，锁定了 肝脏丝氨酸蛋白酶HPN 。较高HPN表达与较高TG:HDL共享遗传信号，而罕见HPN功能缺失变异则与较低TG和甘油三酯相关。小鼠肝脏敲低Hpn同样降低循环脂质，但也导致白蛋白下降，提示遗传学发现的候选靶点仍需综合评估潜在副作用。

值得注意的是，FNIP–FLCN通路本身也存在安全性问题。双等位FNIP1功能缺失可导致罕见免疫缺陷综合征，而FLCN杂合功能缺失可导致Birt–Hogg–Dubé综合征。因此，作者更关注通过肝细胞靶向siRNA等方式进行组织特异性调控，而非全身完全抑制这一通路，以尽可能获得代谢获益并降低潜在风险，其长期安全性仍有待进一步研究。

总体而言，这项研究 通过百万级人群外显子组测序，将天然罕见功能缺失变异与复杂代谢表型相结合，并以FNIP1为例从人类遗传关联推进到细胞和动物模型验证。研究不仅支持FNIP1–FLCN通路参与人类能量代谢调控，也进一步展示了超大规模人类遗传学在发现和验证心血管代谢疾病潜在治疗靶点方面的价值 。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10864-2

制版人： 十一

参考文献

1. Locke, A. E. et al. Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology.Nature518, 197–206 (2015).

2. Akbari, P. et al. Sequencing of 640,000 exomes identifies GPR75 variants associated with protection from obesity.Science, https://doi.org/10.1126/science.abf8683 (2021).

3. Shen, K. et al. Cryo-EM structure of the human FLCN-FNIP2-Rag-Ragulator complex.Cell179, 1319–1329 (2019).

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