上海
生活中不少人承受抑郁焦虑困扰，还会伴随说不清的躯体疼痛，很多时候情绪痛苦和身体不适互相交织。
成年后的情绪抗压能力，或许早已在大脑早期发育阶段就埋下伏笔。
2026年9月4日，中国科学院深圳先进技术研究院周涛研究员与浙江大学崔一卉研究员（现中国科学院昆明动物研究所）在《Molecular Psychiatry》上发表研究“YTHDF1 modulates CAP1-mediated actin turnover to regulate synaptic function and anxiodepressive-like behaviors”。
该研究探究了 m⁶A 阅读蛋白 YTHDF1 在焦虑抑郁样行为中的作用，发现 YTHDF1 缺失小鼠面对社会应激时更易出现抑郁焦虑样行为与痛觉过敏；借助多组学筛选鉴定下游效应分子 CAP1，证实YTHDF1‑CAP1 轴通过调控肌动蛋白周转影响前扣带回突触功能；出生早期重表达 YTHDF1 可修复突触与行为异常，为抑郁症病理机制和潜在靶点提供新证据。
YTHDF1缺失本身就会导致抑郁吗？
团队构建Ythdf1全基因敲除小鼠，系统评估其基础状态与应激后的行为表型。
结果显示，Ythdf1 全基因敲除小鼠基础状态下无明显情绪异常，但经急性、慢性社会挫败应激后，出现精神运动迟滞、快感缺失、焦虑样表现，行为异常可维持数周，同时存在痛觉过敏，该表型成年后才显现。抗抑郁药物帕罗西汀可部分改善相关行为。
敲除小鼠前扣带回 ACC 区域 c‑fos 阳性神经元数量显著升高，主要为谷氨酸能神经元，提示神经元过度兴奋；高尔基染色显示树突棘密度上升。电生理证实 ACC 第 5 层锥体细胞兴奋性升高，突触传递增强，突触后致密区谷氨酸受体蛋白含量上升。
因此，YTHDF1缺失导致ACC神经元过度兴奋、树突棘增多，基础状态无异常，但应激后出现持久抑郁焦虑样行为与痛觉过敏。
多组学筛选确定 CAP1 为 YTHDF1 下游靶点
团队整合MeRIP-seq、YTHDF1 RIP-seq与定量蛋白质组学多组学数据，系统筛选YTHDF1的下游靶基因。
最终富集到肌动蛋白细胞骨架调控通路。YTHDF1 缺失造成 ACC 突触后组分 F‑肌动蛋白大量累积。进一步验证 CAP1 是 YTHDF1 直接靶标，Cap1 mRNA 存在 m⁶A 修饰并结合 YTHDF1；YTHDF1 不改变 Cap1 mRNA 水平，仅调控其蛋白翻译，该调控集中于出生后早期发育阶段，敲除小鼠早期发育阶段 CAP1 蛋白水平显著下降。使用细胞松弛素 B 抑制 F‑肌动蛋白聚合，能够部分缓解敲除小鼠突触与行为缺陷。
因此，YTHDF1在发育早期调控CAP1蛋白翻译，缺失导致F-肌动蛋白异常累积，破坏肌动蛋白动态平衡。
出生早期重表达 YTHDF1 可挽救表型
成年小鼠 ACC 重新表达 YTHDF1 无法修复行为异常；但在出生 P0/P1 早期在 ACC 重表达 YTHDF1，能够恢复 CAP1 表达，降低 F‑肌动蛋白堆积，逆转突触过度兴奋，改善小鼠抑郁样行为。幼鼠 ACC 过表达 CAP1 也可缓解部分应激诱导缺陷。
因此，YTHDF1的修复存在出生后关键时间窗口，早期回补可挽救表型，成年回补无效。
总结全文
该研究针对抑郁症发病中表观转录调控的未知机制，证实 m⁶A 阅读蛋白 YTHDF1 通过调控下游 CAP1 的蛋白翻译，维持前扣带回肌动蛋白动态平衡与突触功能；YTHDF1 缺失会在出生早期造成 CAP1 下调、F‑肌动蛋白蓄积，使小鼠成年后对社会应激高度易感，出现焦虑抑郁样行为和痛觉过敏，且该修复存在出生后关键时间窗口，为理解情绪‑疼痛共病以及抑郁症靶点挖掘提供实验依据。
小编寄语：
生活中不少人承受抑郁焦虑困扰，还会伴随说不清的躯体疼痛，很多时候情绪痛苦和身体不适互相交织。
这项研究告诉我们，成年后的情绪抗压能力，或许早已在大脑早期发育阶段就埋下伏笔。它也为我们理解情绪疾病打开新视角，说明精神疾病不只是心理层面的困扰，大脑分子、突触的稳态改变同样发挥重要作用。期待后续更多研究推进，把基础发现转化为帮助患者的临床方案。
https://doi.org/10.1038/s41380-026-03840-9
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