105年了，我们终于不止有卡介苗：结核疫苗管线里，6款已经冲到三期

做疫苗这行久了，有个病我一直不太敢写——结核病。

不是因为它不重要，恰恰相反，是太重要了，重要到每次提笔都觉得手里的料不够。直到这周读到这篇发在《Lancet Microbe》上的综述，我觉得可以写了。

先给一组数字，来自WHO《2025年全球结核病报告》：2024年，全球约1070万人患上结核病，其中120万是儿童；约123万人死于这种病，其中15万人同时感染HIV。

每天近3000人。这个数字，比新冠疫情结束后任何一种呼吸道传染病都高。

更让人难受的是进展速度。2015到2024年，全球结核病发病率只降了约12%，而WHO《终结结核病战略》原定2025年要降50%。差得不是一点半点。

为什么降不动？原因很多，但有一条跟疫苗直接相关——我们手里唯一的结核疫苗，已经105岁了。

卡介苗的问题，不在它不好，而在它防错了人

卡介苗（BCG）1921年开始用，至今仍是全球唯一获批的结核疫苗。它的功劳没得说：能有效保护儿童免受重症结核病，比如结核性脑膜炎和粟粒性结核，全球覆盖率一直不低。

但结核病传播的主力军，不是小孩。

10到19岁的青少年，加上20岁以上的成人，贡献了大部分传染性肺结核病例。社区里的传播链，主要靠这部分人维持。而卡介苗对青少年和成人的肺结核，保护力有限，而且不稳定。

这意味着什么？我们给每个新生儿都种了卡介苗，但真正在传播病菌的那批人，几乎没有得到有效保护。

这个缺口，就是过去一百年结核疫苗领域最大的痛点。

现在的管线，是BCG之后最热闹的一次

好消息是，这个领域终于动起来了。

根据这篇综述，截至2026年6月4日，全球有18款结核疫苗候选物处于活跃的临床开发阶段。其中6款在3期8款在2期4款在1期。

这是1921年卡介苗问世以来，技术路线最多样、后期管线最丰富的一个时期。

图1：结核疫苗研发管线时间轴与六大技术平台分类

这18款候选物覆盖了六大技术平台：

表1：结核疫苗候选物技术平台分类

我个人比较关注的是mRNA这条线。BNT164a1和BNT164b1目前在2a期，是新冠之后mRNA技术向其他传染病拓展的又一个案例。不过原文也说得很谨慎——mRNA在结核领域的临床验证还在早期，不能乐观太早。

六款三期候选，谁最有戏？

18款里有6款已经进入3期，是离获批最近的第一梯队。逐个说。

M72/AS01E是目前最受关注的一款，也是唯一在2b期预防发病试验中显示出明确保护效力的候选。在针对15到50岁、IGRA（干扰素-γ释放试验）阳性成人的2b期试验中，它对肺结核的保护效力约为50%。

50%听起来不算高，但意义不小。它第一次证明了成人接种疫苗确实能降低从感染发展为结核病的风险，给"青少年和成人靶向接种"这个策略提供了概念验证。模型分析也显示，即使是保护效力约50%的疫苗，只要在青少年和成人中大规模部署，也能在高负担国家显著拉低发病率。

目前M72/AS01E的3期试验正在进行，注册号NCT06062238。

MTBVAC是基因减毒的活结核分枝杆菌疫苗，删了phoP和fadD26两个基因。它的婴儿3期效力试验正在做（NCT04975178），青少年和成人中也有高级别研究在推进。

VPM1002（ΔureC::hly）是重组BCG路线，适用人群最广——婴儿、青少年、成人、儿童、老年人，甚至治愈后的结核患者都覆盖。3期试验跨多个适应症（NCT04351685）。

GamTBvac是俄罗斯的蛋白-佐剂亚单位疫苗，3期进行中（NCT04975737），主要针对成人。

Immuvac（MIP，即Mycobacterium indicus pranii）是印度研发的热灭活全细胞疫苗，3期预防试验针对青少年和成人（CTRI/2019/01/017026）。

最后一款比较特殊——BCG复种。它不是新疫苗，而是已上市的卡介苗在特定人群中的复种研究（NCT04453293），针对未感染结核的成人旅行者人群，看能不能预防结核感染。

也得说说挫折。原文提到，一项2b期试验里BCG复种没能预防持续性结核感染，只降低了持续性IGRA转换；另一款候选H56:IC31也没能降低治愈成人的结核复发率。

这些结果在提醒我们：结核疫苗研发不是一路绿灯，诱导持久保护力仍然是个硬骨头。

这个领域最大的瓶颈，其实不是技术

说一个很多人不知道的事：结核疫苗领域至今没有经过验证的保护相关性指标（Correlates of Protection, CoP）。

翻译成人话：我们不知道接种后体内出现什么样的免疫反应，就等于"被保护了"。

对比一下其他疫苗就知道这有多要命。肺炎球菌疫苗看抗体水平，流感疫苗看血凝抑制抗体滴度，乙肝疫苗看表面抗体是否≥10 mIU/mL——这些都有明确的替代终点。

但结核疫苗呢？干扰素-γ反应 alone 不够，目前没有任何一个免疫标志物能在不同人群和环境中一致预测保护效果。

后果很直接：结核疫苗试验必须做大规模、长周期、以"真的有人发病"为终点的效力试验。不能用免疫原性数据走捷径，必须等足够多的受试者真的患上结核病，才能判断疫苗有没有用。试验周期长、成本高、开发慢，根源都在这里。

原文把这个障碍称为结核疫苗学区别于肺炎球菌、流感等成熟领域的"定义性障碍"。我觉得这个判断很准。

除了疫苗，还有一支容易被忽略的力量

讲结核预防，不能只说疫苗。另一大支柱是结核病预防性治疗（TPT），用药物清除体内的结核菌，阻止感染发展为发病。

过去半个多世纪，TPT的标准方案是6到9个月每日异烟肼单药。疗效没问题，但疗程长、完成率低、肝毒性风险高，推广一直受限。

近几年短程利福霉素类方案改变了局面。WHO现在优先推荐更短的方案：

表2：WHO推荐的药物敏感性结核预防性治疗方案

多项随机对照试验和荟萃分析显示，这些短程方案跟6到9个月异烟肼单药比，疗效非劣效，但完成率更高、肝毒性更低。

其中1HP方案尤其值得注意——只需要1个月每日异烟肼+利福喷丁，在HIV感染者中显示出与9个月异烟肼非劣效的效果，完成率还明显更高。对高HIV负担地区来说，这是实打实的进步。

2024年，全球有530万结核高风险人群启动了TPT，其中350万是家庭接触者，180万是HIV感染者。

耐多药结核接触者，终于有药可防了

这块我想单独说，因为进展确实大。

耐多药（MDR）或利福平耐药（RR）结核的家庭接触者，过去几乎没有预防性治疗的选项——缺乏随机试验数据，又担心二线药物的毒性。

两项关键试验改变了这个局面：TB-CHAMP和V-QUIN。结果显示，6个月每日左氧氟沙星能显著降低MDR结核家庭接触者的发病风险，汇总分析提示约50%到60%的发病降低，尤其是当传染源菌株对氟喹诺酮类敏感时。

基于这些证据，WHO在2024年把6个月左氧氟沙星列为MDR/RR结核接触者的强推荐方案，前提是有药物敏感性数据和安全监测条件。

原文称这是"向基于证据的耐药结核预防管理迈出的重大政策转变"。我同意。

当然，含贝达喹啉的预防方案和更短的氟喹诺酮联合方案还在临床评估中，3期效力数据没出来之前，不推荐常规使用。

疫苗和药物，不是二选一

经常有人问我：有了新疫苗，TPT是不是就不重要了？

恰恰相反。这篇综述里有一张对比表，把两者的差异说得很清楚：

表3：结核疫苗与预防性治疗的核心差异对比

简单说：疫苗是给城市修防洪堤，起效慢但一旦建成能长期保护，甚至减少洪水来源；TPT是给已经住在风险区的人发救生衣，立刻起效但只保护穿了的人，洪水退了救生衣就没用了。

模型分析显示，即使是保护效力中等的青少年和成人疫苗，只要覆盖率高、保护期超过5年，也能显著加速高负担国家的发病率下降。但在疫苗获批、量产、大规模部署之前的过渡期，TPT仍然不可或缺。

图2：结核病综合预防的多层级框架

而且结核预防从来不是单靠疫苗或药物就能解决的事。原文提出了一个四层框架：减少暴露（通风、紫外线消毒、空气过滤）、降低易感性（HIV治疗、糖尿病控制、营养支持、戒烟）、预防感染和发病（疫苗+TPT）、预防传染性（早期诊断、快速耐药检测、有效治疗）。这些都需要可持续的卫生系统和融资托底。

从实验室到接种点，还有多少路要走

科学上的进步只是第一步。落地的挑战同样不小，原文花了不少篇幅讨论这些问题。

监管方面，各国路径不统一，加速审批的使用不均衡，高负担国家可能引入延迟。需要早期监管对齐和协调的WHO预认证。

生产方面，结核疫苗和利福喷丁的生产集中度偏高，反复短缺时有发生。需要生产能力多元化。

交付方面，现有的免疫接种基础设施主要面向婴儿。青少年和成人接种需要延伸到学校、工作场所、社区和初级保健——这是一个全新的交付挑战。

融资方面，资金缺口和捐助承诺的波动性一直存在。在全球卫生优先级不断变化的当下，可持续的多边协调和国内共同融资至关重要。

诊断方面，TPT的推广依赖于识别高风险人群、排除活动性结核（包括无症状或轻症结核）。结核感染检测在很多高负担国家仍受成本、供应和实验室能力限制。

原文有一句话我印象很深："决定变量不再是科学上的可行性，而是推进工具的政治领导力和大规模实施的充足融资。"

做疫苗科普这些年，结核疫苗是我写得最少、但每次写都心情最复杂的一个领域。

从1921年卡介苗问世到2000年MVA85A启动，这个领域沉寂了近80年。现在18款候选物齐头并进，6款进入3期，技术路线从减毒活疫苗到mRNA全覆盖——这是卡介苗之后从未有过的繁荣。

预防性治疗也从9个月异烟肼的"长跑"进化到1个月短程方案，耐多药结核接触者终于有了循证预防选择。

但我不会说"胜利在望"这种话。没有验证的保护相关性指标，试验依然昂贵而漫长；晚期候选物集中在少数技术平台，早期管线的多样化能不能转化为晚期成功还是未知数；就算疫苗成功，从获批到高负担国家大规模接种之间，还有监管、生产、交付、融资好几道关。

原文最后一句是这么说的：未来十年将决定当前的科学进步能否转化为发病率的持续下降，还是创新与实施之间的差距继续限制其在高负担环境中的影响。

我觉得这话说得很实在。不画饼，也不唱衰。

作为一个关注疫苗的小编，我能做的就是持续盯着这条管线，有进展就写，有挫折也写。BCG用了一百年，现在我们终于有了不止一个选项。

这就够了。

参考来源：

da Costa C, Marais BJ, Goletti D, et al. Advances in development of tuberculosis vaccines and preventive drug therapies: current pipeline, evidence, and access. Lancet Microbe. 2026.https://doi.org/10.1016/j.lanmic.2026.101443

WHO. Global tuberculosis report 2025.https://www.who.int/teams/global-programme-on-tuberculosis-and-lung-health/tb-reports/global-tuberculosis-report-2025

WHO. WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 1: prevention–tuberculosis preventive treatment, second edition. 2024.

Stop TB Partnership Working Group on New TB Vaccines. TB vaccine pipeline. 2026.https://newtbvaccines.org/tb-vaccine-pipeline/clinical-phase/

识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入

生物制品微信群！

请注明：姓名+研究方向！

本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。