Neuron丨头痛牵累全身痛? 南方科技大学程龙珍团队揭示全新阿片抵抗疼痛的脑干‑脊髓环路

临床上，部分三叉神经痛、偏头痛患者，疼痛原发于头面部，却会出现身体远端皮肤异常敏感，轻微触碰即可引发剧烈疼痛，而吗啡等阿片类镇痛药物对此收效甚微。

这种颅面部疼痛诱发的全身性阿片抵抗触诱发痛，长期以来机制不明，也是慢性疼痛治疗中的一大难点。

2026年9月3日，南方科技大学程龙珍教授、董栋助理教授团队在《Neuron》上发表研究“A descending glycinergic circuit drives opioidresistant mechanical pain via spinal GluN3A excitatory glycine receptors in mice”。

该研究发现，延髓头端腹内侧区（RVM）的GlyT2⁺甘氨酸能神经元投射至脊髓背角SOM⁺神经元，形成下行神经环路；甘氨酸通过激活脊髓SOM⁺神经元上含GluN3A亚基的兴奋性甘氨酸受体，介导阿片抵抗性机械痛敏，且该信号通路可规避阿片药物调控。

头痛为何会“牵累”全身？

团队构建CFH小鼠模型（头面部给予伤害性刺激），观察全身痛觉变化。

结果显示，头面部给予伤害性刺激后，小鼠后爪出现双侧的吗啡抵抗性机械触诱发痛，脊髓背角原本被管控的低阈值触觉通路被开放，吗啡处理无法阻断该通路激活带来的痛觉异常。头面部伤害刺激可激活延髓头端腹内侧区 RVM 内 GlyT2⁺甘氨酸能投射神经元，该类神经元接收三叉神经节以及情绪、应激相关脑区的汇聚输入。通过细胞特异性消融、化学遗传抑制与激活实验证实，RVM GlyT2⁺向脊髓背角的投射环路是该类自上而下痛敏发生的必要且充分条件。

RVM 内部神经元功能存在分化：GlyT2⁺神经元调控无害触觉诱发的痛敏，GlyT2⁻神经元主要调控伤害性机械痛阈值。

因此，头面部疼痛激活RVM GlyT2⁺→脊髓投射环路，开放低阈值触觉通路，产生阿片抵抗性全身触诱发痛。

科普小贴士：甘氨酸的双重身份

甘氨酸传统上被认为是脊髓中的抑制信号，它激活抑制性受体，让神经元被抑制。但本研究发现，甘氨酸还可以充当兴奋信号，当它作用于含有GluN3A亚基的特殊受体时，会直接兴奋神经元。

甘氨酸在脊髓中如何产生兴奋效应？

研究检测小鼠脊髓背角分子表达，发现绝大多数 SOM⁺兴奋性神经元共表达 GluN3A，公共数据库人类脊髓单核测序数据也证实该分子组合存在于人脊髓神经元。

脊髓脑片膜片钳记录显示，在抑制经典抑制性甘氨酸受体前提下，甘氨酸可以在 SOM⁺神经元诱发兴奋性内向电流；条件性敲除 SOM⁺神经元的 GluN3A 后，该电流完全消失，证实 SOM⁺神经元表达由 GluN3A 构成的兴奋性甘氨酸受体。

化学遗传激活 SOM⁺神经元，可直接在小鼠诱导出阿片抵抗的机械触诱发痛；化学遗传抑制该群神经元，则能够预防以及逆转头面部疼痛诱导的全身痛敏表型，说明 SDH SOM⁺/GluN3A⁺神经元是介导该痛觉异常的下游关键执行细胞。

因此，脊髓SOM⁺神经元表达含GluN3A的兴奋性甘氨酸受体，甘氨酸在此处发挥兴奋作用，激活该群神经元即可直接诱导阿片抵抗痛敏。

脑干释放的甘氨酸如何驱动脊髓的兴奋性信号？

神经示踪证实， RVM GlyT2⁺神经元与脊髓 SOM⁺神经元存在单突触连接。

特异性下调 RVM→脊髓GlyT2，减少该通路甘氨酸释放，小鼠不再出现头面部疼痛诱发的触诱发痛，同时脊髓 SOM⁺神经元过度激活现象消失，证明来自脑干下行通路释放的甘氨酸是关键信号分子。

分别条件性敲除脊髓背角整体、SOM⁺神经元的 GluN3A，均可消除模型小鼠的阿片抵抗痛敏；敲除脊髓抑制性 Pdyn⁺神经元 GluN3A 不会改变疼痛表型，证明效应受体限定于 SOM⁺神经元。该甘氨酸介导的兴奋信号可在多级环路层面避开 μ 阿片受体调控，由此产生药物抵抗表型。

因此，RVM释放的甘氨酸→激活脊髓SOM⁺神经元GluN3A受体→阿片抵抗痛敏；敲除GluN3A可消除该表型。

科普小贴士：

阿片抵抗性疼痛：指对阿片类药物（如吗啡、芬太尼）反应不佳的疼痛。临床上，神经病理性疼痛（如带状疱疹后遗神经痛、糖尿病周围神经病变）常表现出阿片抵抗。本研究发现的下行甘氨酸能-GluN3A通路，为理解这类顽固疼痛提供了全新的分子与环路解释。

整体总结

该工作针对临床上头面部疼痛伴随远端阿片抵抗机械触诱发痛的现象，利用小鼠 CFH 头面部疼痛模型，识别一条由脑干 RVM GlyT2⁺甘氨酸能神经元投射至脊髓背角 SOM⁺神经元的下行疼痛易化环路。

脑干释放的甘氨酸激活脊髓 SOM⁺神经元上含GluN3A的兴奋性甘氨酸受体，介导不被阿片药物调控的病理性痛敏，区分了 RVM 内两类神经元的功能分工，揭示脊髓甘氨酸除经典抑制作用外还具备兴奋性信号功能，阐明阿片抵抗疼痛的全新分子环路基础。

此外，人脊髓公开测序数据提示该分子机制具备向临床转化潜力，为后续开发靶向 GluN3A 受体的镇痛药物提供动物实验依据，有助于减少临床对阿片类镇痛药物的依赖。

小编寄语：

生活里不少饱受慢性疼痛折磨的人，会遇到止痛药效果有限的困境，明明没有皮肤损伤，轻轻触碰就会产生强烈痛感。

这篇研究解释了这类难治疼痛是如何通过脑到脊髓的神经环路产生。阿片类药物是临床镇痛的重要武器，但并非所有疼痛都能被其缓解。该研究找到的全新分子靶点，为药物研发开辟新方向，也让我们进一步理解疼痛不是单纯来自受伤位置，大脑‑脊髓之间的信号传递，也会塑造我们的痛觉感受。

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.08.003