康方赢了药王，但市场不买账

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9月3日，康方生物公布HARMONi-2最新结果：在预设的OS期中分析中，依沃西单抗相较帕博利珠单抗取得具有统计学显著性和临床意义的总生存期改善。

HARMONi-2此前已经证明依沃西在PFS上明显优于K药。398例PD-L1 TPS≥1%、EGFR/ALK阴性的一线晚期NSCLC患者中，依沃西组mPFS为11.1个月，K药组5.8个月，PFS HR 0.51；TPS 1%-49%患者HR 0.54，TPS≥50%患者HR 0.48。现在OS也正式达到统计学显著，意味着依沃西相对K药的优势已经从疾病控制延伸到了生存。

但今天披露的仍然只是topline的消息。具体数据要等WCLC大会正式开始才能看到。此前2025年NMPA审评期间进行过一次OS分析，当时数据成熟度39%，OS HR为0.777，由于分配给这次早期分析的名义α只有0.0001，没有达到统计学显著。

所以今天可以确定一件事情：康方反转了战局，从不显著到了显著，这其实很不容易了。

同时，还有一个更加重要的问题没有回答：HARMONi-2究竟赢了多少，以及这部分OS获益主要来自哪一类患者？

这可能比简单讨论“PFS HR 0.51最后变成多少OS HR”更加重要。

01

OS阳性后，HARMONi-2真正需要解释的是效应量

过去讨论HARMONi-2，一个很常见的说法是：PFS到了OS本来就会衰减，所以PFS HR 0.51变成此前的OS HR 0.777很正常。

这个解释不够严谨。

首先，严格来说应该讨论的是PFS HR和OS HR之间的效应量变化，不能把mPFS和mOS简单理解成存在某种固定的“衰减关系”。

其次，回看过去十年一线NSCLC的PD-1研究，PFS和OS之间确实经常存在效应量变化，但幅度并没有固定规律。

这些研究不能做严格的横向比较。入组患者、对照组、随访时间、后线治疗以及统计设计都不同。但它们至少说明，PFS HR变成OS HR没有一个固定换算比例。

KEYNOTE-024从0.50变成0.62，KEYNOTE-189从0.50变成0.60，KEYNOTE-407从0.62变成0.71，HARMONi-6则从0.60变成0.66。如果HARMONi-2最终成熟OS HR仍然处于0.75-0.80附近，那么相较PFS HR 0.51，其效应量变化确实值得单独分析。

更重要的是HARMONi-6。

HARMONi-6和未来HARMONi-3的临床逻辑非常接近：两组患者都有化疗，真正增加的是依沃西相对PD-1单抗的增量价值。

HARMONi-6整体PFS HR 0.60，OS HR 0.66。进一步按照PD-L1拆分，TPS 1%-49%患者PFS HR 0.63、OS HR 0.67；TPS≥50%患者PFS HR 0.71、OS HR 0.64。需要强调的是，后一个亚组样本量较小，置信区间较宽，不能过度解读，但至少可以排除一个过于简单的结论：PD-L1越高，并不意味着PFS优势到了OS一定下降得更多。

因此，HARMONi-2下一步真正值得分析的问题已经变了。

关键不只是：0.51最后变成了多少？

还要进一步问：HARMONi-2的OS获益，究竟由TPS 1%-49%还是TPS≥50%患者贡献得更多？

目前没有答案。

但这个问题非常重要。

02

PD-L1高低，可能决定的是第二种机制的边际价值

HARMONi-2表面上是一项依沃西单药对K药单药的III期研究。

但按照PD-L1拆开以后，TPS≥50%和TPS 1%-49%其实对应两种明显不同的临床场景。

对于TPS≥50%的患者，PD-1单药本身已经是一项非常强的治疗。

KEYNOTE-024五年随访中，K药单药mOS达到26.3个月，对照组13.4个月，OS HR 0.62，5年OS率31.9%。EMPOWER-Lung 1五年结果也非常接近，cemiplimab单药mOS 26.1个月，OS HR 0.59，5年OS率29.0%。

2026年最新版ASCO指南仍然明确把pembrolizumab、cemiplimab和atezolizumab单药作为TPS≥50%一线NSCLC的强推荐方案；PD-1联合化疗则属于根据临床情况选择的条件性推荐。

这意味着在TPS≥50%患者中，依沃西面对的是一个长期生存能力已经很强的对照组。

依沃西增加VEGF抑制以后，可以提高ORR、延缓疾病进展，因此PFS很容易进一步拉开。但到了OS端，需要超过的是一批本身就可能从PD-1单药获得长期应答的患者。

这可能造成一种现象：新增VEGF机制能够显著减少早期进展，却未必能够按照相同比例进一步减少长期死亡。

这个逻辑也有一定的基础科学依据。

PD-L1高表达的一部分肿瘤属于典型的adaptive immune resistance。肿瘤中已经存在活化T细胞，T细胞产生IFN-γ，随后诱导肿瘤及微环境上调PD-L1，形成对已有抗肿瘤免疫反应的负反馈抑制。在这种情况下，阻断PD-1/PD-L1可以重新释放已经存在的T细胞免疫，因此一部分PD-L1高表达患者对PD-1单抗本身就非常敏感。

NSCLC的转化研究也支持这一点。一项228例接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的回顾性研究中，PD-L1高表达同时CD8 TIL高的患者ORR达到64%，mPFS为14.5个月；同样是PD-L1高表达，如果CD8 TIL低，ORR只有24%，mPFS只有3.6个月。这也提醒我们，PD-L1并不是完美的生物标志物，但它确实能够富集一部分已有活跃抗肿瘤免疫的患者。

TPS 1%-49%的情况明显不同。

KEYNOTE-042已经说明K药单药在这一人群中的治疗强度有限。TPS 1%-49%探索性分析中，K药相对化疗的PFS HR为1.27；长期分析中OS HR约0.88，置信区间跨1。也正因为如此，目前ASCO指南对于TPS 1%-49%的鳞癌和非鳞癌，都强推荐PD-1联合含铂化疗；K药单药主要用于无法接受或拒绝联合治疗的患者。

这里就出现了一个很值得研究的假设。

当PD-1单药已经非常有效时，增加第二种机制存在边际收益递减的可能；当PD-1单药治疗强度不足时，第二种机制可能创造更多新的有效患者。

VEGF恰好具有这种潜力。

VEGF除了促进血管生成，还能够形成异常肿瘤血管屏障，影响效应T细胞进入肿瘤，同时抑制树突状细胞成熟，并影响Treg、MDSC、TAM等免疫抑制细胞。VEGF blockade因此既有抗血管生成作用，也有改变肿瘤免疫微环境的作用。

从这个角度看，PD-1/VEGF的价值可以理解为：在解除PD-1抑制之外，进一步改善一部分PD-1单药无法充分解决的免疫微环境问题。

这使得TPS 1%-49%患者尤其值得关注。

HARMONi-2已经显示，依沃西在TPS 1%-49%患者中的PFS HR达到0.54，和TPS≥50%的0.48差距很小。也就是说，在疾病控制端，依沃西对弱阳性患者的增量价值已经非常明确。

现在缺少的是OS。

如果未来完整数据出现一种结果——TPS 1%-49%的OS HR明显优于TPS≥50%——那么HARMONi-2的意义就会进一步变化。

这将提示：依沃西最大的增量价值，可能更多发生在PD-1单药治疗强度不足的人群，而非所有PD-L1强阳性患者。

但现阶段只能把它定义为一个需要数据验证的假设。

我们不能把TPS 1%-49%简单等同于VEGF高表达，也不能认为PD-L1越低就一定越依赖VEGF。PD-L1低表达肿瘤高度异质，其中还包括低TMB、抗原呈递不足、T细胞缺失、immune-excluded以及STK11/KEAP1等不同生物学背景。

因此，最终仍然要看HARMONi-2的OS亚组。

而这组数据对依沃西后续临床定位的意义，可能比整体OS HR从0.777进一步下降了多少更大。

还有一个临床现实不能忽略：疗效并不是选药的唯一变量。

HARMONi-2中，≥3级治疗相关不良事件发生率为29.4%和15.6%；可能与VEGF相关的≥3级AE为10.2%和1.0%，其中≥3级高血压5.1% vs 0.5%，蛋白尿3.1% vs 0，出血事件1.0% vs 0.5%。整体安全性仍然可管理，严重出血绝对发生率并不高，但依沃西确实增加了VEGF相关毒性。

对于一个TPS 80%、肿瘤负荷较低、病情进展较慢，同时存在出血、高血压或蛋白尿风险的患者，医生完全可能继续选择PD-1单药。

所以即使HARMONi-7未来完全成功，PD-L1强阳性市场也很难简单理解成依沃西对K药的100%替代。

这也是为什么，HARMONi-3可能比HARMONi-7更决定依沃西最终的商业天花板。

03

HARMONi-7决定全球复制，HARMONi-3更决定市场有多大

HARMONi-7非常重要。

这是一项计划约780例患者的全球III期研究，在PD-L1高表达的一线转移性NSCLC患者中直接比较依沃西单药和K药单药，PFS和OS均为主要终点。它本质上是在全球患者中重新验证HARMONi-2最核心的结论。

如果HARMONi-7能够复制HARMONi-2的PFS和OS双优，依沃西的全球临床价值将明显提高。

但如果讨论最终商业规模，HARMONi-3覆盖的问题更大。

HARMONi-3直接比较依沃西+含铂双药化疗和K药+含铂双药化疗，同时覆盖鳞癌和非鳞癌。经过方案调整以后，两个组织学队列分别进行PFS和OS统计分析，计划样本量约600例鳞癌和1000例非鳞癌。截至今年二季度，两个人群均已完成入组；鳞癌队列主要PFS分析预计在今年下半年进行，并同步进行早期OS期中分析，非鳞队列PFS分析预计在2027年上半年。

这个研究直接对应当前全球一线NSCLC真正大量使用的治疗体系。

对于TPS 1%-49%的患者，临床竞争对手本来就不是K药单药，主要是K药+化疗。HARMONi-2证明依沃西单药优于K药单药，临床价值很高，但还没有完成对当前强标准治疗的验证。

HARMONi-3才会回答：依沃西增加VEGF机制以后，在PD-1已经联合化疗的基础上还能不能继续创造PFS和OS增量。

HARMONi-6已经提供了较强的先验。

在一线鳞癌中，依沃西+化疗相较替雷利珠单抗+化疗的PFS HR为0.60，随后OS HR达到0.66；TPS 1%-49%亚组PFS HR 0.63、OS HR 0.67，提示新增VEGF机制的获益可以在PD-1+化疗基础上继续存在。

当然，HARMONi-6无法替代HARMONi-3。

HARMONi-6是中国研究，对照药为替雷利珠单抗，而且仅入组鳞癌。HARMONi-3是全球研究，对照药直接换成K药，并且分别对鳞癌和非鳞癌进行充分统计学设计。

如果HARMONi-3最终PFS和OS均阳性，依沃西的临床定位将出现明显变化。

TPS 1%-49%的患者可以直接与现有K药+化疗标准治疗竞争；TPS＜1%的患者也进入依沃西覆盖范围；TPS≥50%中肿瘤负荷高、症状明显、需要提高早期缓解率和疾病控制强度的患者，同样属于潜在使用人群。

这三个市场加在一起，明显大于HARMONi-7对应的PD-L1强阳性单药替代市场。

因此，HARMONi-7和HARMONi-3实际上承担不同任务。

HARMONi-7决定HARMONi-2的结果能不能全球复制。HARMONi-3更决定依沃西能不能进入整个driver-negative一线NSCLC的主体治疗市场。

这也是今天HARMONi-2 OS阳性之后，我们认为最需要重新审视的地方。

康方已经完成了很重要的一步。

依沃西单药现在已经在随机双盲III期中证明，相较K药单药可以同时改善PFS和OS。对于一个PD-1/VEGF双抗而言，这已经把机制确定性向前推进了很多。

结语：现在随着进度推进，关键问题变成了三个：完整OS HR究竟是多少；OS获益在TPS 1%-49%和TPS≥50%之间如何分布；依沃西加入化疗以后，能不能在全球患者中继续优于K药+化疗。

第一个问题决定我们应该如何评价HARMONi-2的效应量。

第二个问题决定依沃西最适合哪一类患者。

第三个问题决定依沃西最终能够覆盖多大的市场。

所以，康方赢了。

但从依沃西能否成为全球一线NSCLC重要基础治疗的标准来看，确实还没有完全赢。

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