Cell Rep｜朱采红/李蓓团队发现神经元中TAF15表达提高引起氧化应激及小鼠焦虑样行为

TAF15 （ TATA-box binding protein associated factor 15 ）是一种 DNA/RNA 结合蛋白，参与 RNA 加工等多种细胞过程【1】，其功能异常与额颞叶痴呆（ frontotemporal dementia ， FTD ）和肌萎缩侧索硬化症（ amyotrophic lateral sclerosis ， ALS ）等神经退行性疾病密切相关。既往研究主要关注 TAF15 异常定位、聚集【2-3】及突变【4】等病理改变，但 TAF15 表达水平升高本身是否能够直接导致神经毒性，以及其潜在的下游机制仍缺乏明确认识。

近日，复旦大学基础医学院 / 南通大学特种医学研究院朱采红团队 和 复旦大学基础医学院 / 中西医结合研究院李蓓团队 在Cell Reports在线发表题为Elevated neuronal TAF15 expression induces oxidative stress and anxiety-related behavioral deficits的研究论文。该研究发现，多种FTD和ALS亚型患者前额叶皮层神经元中TAF15表达显著升高；进一步通过体外和体内模型证实，神经元TAF15过表达可诱导氧化应激，导致神经毒性和胶质细胞活化，并引起小鼠焦虑相关行为异常。更为重要的是，抗氧化剂N-acetylcysteine amide（ NACA ）能够有效缓解TAF15过表达所导致的病理和行为改变，提示TAF15-氧化应激轴可能参与了相关神经退行性疾病的发生发展。

研究者首先整合分析了 FT L D 和 ALS 患者前额叶皮层的单核 RNA 测序数据，发现 TAF15 在多种神经元亚群中呈现一致性的表达升高，提示 TAF15 异常上调可能是 相关 神经退行性疾病 重要 的病理特征。进一步的体外实验发现，在 SH-SY5Y 细胞中过表达 TAF15 可显著降低细胞活力并诱导细胞死亡。值得注意的是， TAF15 过表达并未明显诱导其从细胞核向胞质异常转位，也未形成可检测的典型淀粉样纤维或 TDP-43 病理，提示 TAF15 表达升高本身即可产生神经毒性，而这一过程并不一定依赖经典的蛋白聚集或错误定位。

为进一步探究 TAF15 介导神经毒性的分子机制，研究者对 TAF15 过表达及敲除细胞进行了转录组分析。结果显示， TAF15 过表达显著影响氧化应激、蛋白质折 叠和细胞凋亡等相关通路，同时抑制轴突发生、突触组装、自噬以及泛素 - 蛋白酶体系统等与神经元稳态维持密切相关的生物学过程。进一步通过活性氧（ reactive oxygen species ， ROS ）检测发现， TAF15 过表达能够显著增加细胞内 ROS 水平，直接证实氧化应激是 TAF15 介导细胞毒性的重要特征。这些结果提示， TAF15 表达异常可能通过破坏细胞氧化还原稳态，进而导致神经元功能障碍和细胞损伤。

为验证 TAF15 表达升高在体内的作用，研究者利用 AAV 介导的 TAF15 过表达在小鼠内侧前额叶皮层（ medial prefrontal cortex ， mPFC ）神经元中建立 TAF15 高表达 模型。行为学 检测 发现， TAF15 过表达小鼠表现出明显的焦虑样行为，并伴随恐惧条件化反应受损。进一步的组织学分析显示， TAF15 过表达可诱导 mPFC 区域氧化应激相关分子表达升高、神经元损伤和凋亡增加，同时伴随小胶质细胞和星形胶质细胞活化，提示神经元 TAF15 升高不仅能够直接造成神经毒性，还可能进一步诱发局部神经炎症和反应性胶质增生。

为了进一步验证氧化应激在 TAF15 相关神经毒性中的作用，研究者采用抗氧化剂 N-acetylcysteine amide （ NACA ）进行干预。在体外， NACA 能够降低 TAF15 过表达引起的 ROS 升高并恢复细胞活力；在体内， NACA 处理则能够减轻 mPFC 区域氧化应激、胶质细胞活化和神经元损伤。更重要的是， NACA 能够显著改善 TAF15 过表达小鼠的焦虑样行为。这一结果进一步支持氧化应激并非 TAF15 异常表达的伴随现象，而可能是连接 TAF15 升高与神经毒性及行为异常的重要介质。

该研究发现， FTD 和 ALS 患者前额叶皮层神经元中 TAF15 表达升高，并揭示 TAF15 异常上调可通过诱导氧化应激产生神经毒性，进一步导致胶质细胞活化及焦虑相关行为缺陷。尤其值得注意的是，在缺乏明显 TAF15 异常聚集或 TDP-43 病理的情况下，单纯提高 TAF15 表达水平即可产生上述病理和行为表型，而降低氧化应激能够有效缓解这些改变。 这些结果 揭示了 “TAF15 升高 — 氧化应激 — 神经毒性 ” 这一潜在病理轴，为理解 TAF15 相关神经退行性疾病的发病机制提供了新的视角，也提示靶向氧化应激可能成为干预 TAF15 相关神经损伤的潜在策略。

研究结果总结图

复旦大学基础医学院 / 南通大学特种医学研究院 朱采红 和 复旦大学基础医学院 / 中西医结合研究院李蓓 为论文通讯作者， 硕士 研究生 易拓为论文第一作者， 团队成员关皓元 、 李珺 等 作为共同作者 亦为该研究做出了重要贡献 。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117885

制版人：十一

参考文献

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（*排名不分先后）

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