登上NEJM：济因生物慢病毒in vivo CAR-T细胞，安全有效治疗神经系统自身免疫病

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

靶向 B 细胞的CAR-T 细胞疗法是治疗难治性神经系统自身免疫疾病的一种有前景的方法。然而，传统的体外（ex vivo）CAR-T 细胞的制备受限于复杂且耗时的生产工艺，以及对淋巴清除化疗的需求。

之前用于治疗自身免疫疾病的 in vivo CAR-T 细胞疗法通常使用脂质纳米颗粒（LNP）递送 mRNA，相比这种瞬时递送，病毒载体有望通过单次给药实现稳定的基因组整合。

2026 年 9 月 2 日，华中科技大学同济医学院附属同济医院团队与深圳济因生物科技有限公司合作（华中科技大学同济医学院附属同济医院田代实教授为论文通讯作者；华中科技大学同济医学院附属同济医院程宇航、尚珂、秦川、董明皓、初云惠及深圳市济因生物科技有限公司黄可为论文共同第一作者），在国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为：Lentiviral In Vivo CD19 CAR T-Cell Therapy in Neurologic Autoimmune Disorders 的通讯文章，报道了基于慢病毒载体的体内 CD19 CAR-T 细胞疗法治疗难治性神经系统自身免疫疾病的初步结果。

该研究评估的 JY231 是一种现货型慢病毒载体，可通过单次静脉输注在体内直接工程化生成靶向 CD19 的 CAR-T 细胞（因此无需体外细胞制备，也无需淋巴清除化疗）。结果显示，在 16 例难治性神经系统自身免疫病成人患者中，均表现出体内 CAR-T 细胞扩增，并实现快速、完全的 B 细胞清除；中位随访 6 个月时，各疾病队列均观察到临床和生物学改善信号，且副作用可控。

这篇新论文报道了一项研究者发起的、单组、I 期临床试验的初步结果，该试验评估了JY231——一种现货型慢病毒载体，直接在体内改造出靶向 CD19 的 CAR-T 细胞。

该研究共纳入 16 名难治性神经系统自身免疫疾病成人患者，包括 7 例进行性多发性硬化症（progressive multiple sclerosis）、3 例髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody–associated disease）、3 例全身型重症肌无力（generalized myasthenia gravis）和 3 例特发性炎症性肌病（idiopathic inflammatory myopathies）患者，患者接受单次静脉输注 JY231（2.0×10⁹个转导单位），未使用淋巴清除化疗。

在安全性方面，未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或局部免疫效应细胞相关毒性综合征（LICATS）病例。在 16 名患者中，有 11 人（69%）在输注后第 4-28 天间出现 1 级细胞因子释放综合征；这些事件为一过性，于两周内自行缓解，其特征为细胞因子水平呈双峰升高。在未进行先前淋巴耗竭的情况下，输注后 24 小时内出现短暂的血液学波动，包括急性淋巴细胞减少和中性粒细胞同时增多。上述情况均自发缓解；3 例患者出现完全可逆的 3 级或 4 级中性粒细胞减少，未发生长期医源性骨髓抑制。

在所有患者中，JY2031 均诱导了体内 CAR-T 细胞的扩增，载体拷贝数在第 11 天达到每微克 DNA 中位峰值 53962.5 拷贝。外周血中的病毒载体衣壳蛋白 p24 水平迅速下降，至第 4 天已无法检测到。系统性穿透得到证实，在进行性多发性硬化症或髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病患者中，脑脊液（CSF）中的载体拷贝数高于外周血和骨髓。通过单细胞 RNA 测序和流式细胞术均确认了高保真靶向，其中超过 99% 的 CAR+ 细胞被鉴定为 T 细胞。此外，整合位点分析显示，病毒基因组整合呈多克隆分布，主要位于内含子区域，未发现与癌基因相关的克隆扩增，从而减轻了对整合导致的突变的担忧。该扩增导致 B 细胞迅速且完全耗竭，免疫球蛋白水平的短暂下降也证实了这一点。在输注后两个月以上，B 细胞再重建主要由初始 B 细胞主导，并完全替换了基线 B 细胞受体克隆型，提供了提示系统性免疫重置的分子证据。

在中位随访 6 个月时，所有疾病队列的患者均表现出临床和生物学方面的改善。在进行性多发性硬化患者中，观察到扩展残疾状态量表（EDSS）评分下降（提示残疾程度减轻），同时运动功能和认知功能均有所改善，疲劳感也有所减轻。这种临床稳定与脑脊液中神经轴索损伤生物标志物（神经丝轻链）和鞘内 IgG 合成（κ 游离轻链指数）的降低相关，并且在 18F-DPA-714 正电子发射断层扫描-磁共振成像（PET-MRI）上显示小胶质细胞活化程度下降。所有 7 名进行性多发性硬化患者在 3 个月或 6 个月随访时，均未出现新的钆增强病灶或 T2 加权 MRI 上的新病灶。在髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病患者队列中，血清髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）特异性自身抗体滴度似乎有所下降。全身型重症肌无力患者在定量重症肌无力评分和重症肌无力日常生活活动能力量表上的评分均有所降低（提示疾病活动度下降），这似乎表明与抗乙酰胆碱受体抗体水平下降相关。同样，特发性炎症性肌病患者在手动肌肉测试 8 分评分中似乎有提升（表明肌肉力量增强）、血清肌酸激酶水平降低、影像学显示肌肉炎症减轻以及致病性自身抗体水平下降方面有所改善。

总的来说，这些发现证明，通过慢病毒载体工程在体内生成 CAR-T 细胞具有可控的副作用相，并可能有效治疗难治性神经系统自身免疫疾病。JY231 无需复杂的体外细胞制备和有毒的淋巴清除过程，有望将 CAR-T 细胞疗法转变为一种可及、可扩展的分子干预手段，能够跨越解剖学屏障以清除靶细胞。为评估该 B 细胞清除方法在治疗难治性神经系统自身免疫疾病中的长期疗效和安全性，有必要开展更大规模、随访时间更长的研究，最好以随机对照试验的形式进行。

论文链接：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2603114