【JOC】EDA 复合物光活化无金属合成！重庆文理学院宋桂廷/屈川华团队模块化构建 3-氰基-4,5-二氢吡咯分子库

导语

近日，重庆文理学院药学院宋桂廷副教授与屈川华教授团队在期刊Journal of Organic Chemistry发表研究成果（DOI：10.1021/acs.joc.6c00984），发展了可见光诱导EDA 复合物介导的无金属环化新策略，实现功能化 3-氰基-4,5-二氢吡咯杂环的绿色高效合成。4,5-二氢吡咯骨架广泛存在于天然产物与药物活性分子之中，同时也是制备芳香吡咯、吡咯烷衍生物的关键合成前体，现有合成路线大多依赖过渡金属催化、严苛的惰性气体保护或者当量氧化还原添加剂，开发条件温和、操作简便的无金属合成方法具有重要研究价值。本研究选用商品化芳基甘氨酸、α,β-不饱和氰基烯酮作为合成砌块，无需外加光敏剂、过渡金属催化剂与化学计量氧化剂，在开放空气、室温蓝光光照的温和条件下完成环化构建，该方法底物拓展总计 35 例衍生物，最优底物分离收率可达 94%；所得二氢吡咯骨架可便捷完成氧化芳构、选择性还原、非对映选择性氟化多重衍生转化，同时可用于拉帕替尼衍生复杂药物片段的后期官能化修饰，具备良好药物化学应用潜力。机理研究证实，芳基甘氨酸与烯酮依靠分子间氢键自发组装形成 1:1 光敏 EDA 复合物，经由协同质子耦合电子转移（PCET）、脱羧生成自由基、自由基交叉偶联、分子内环化脱水的串联过程得到目标杂环，多项对照实验、紫外光谱测试、氘代动力学同位素实验、Job 曲线测试为推测机理提供充分支撑。该 EDA 活化合成新范式，为生物活性含氮杂环模块化合成、先导药物分子快速衍生提供简洁可持续的合成工具。本文带您拆解 EDA 光活化策略的机理精妙之处与药物合成应用潜力。

前沿科研成果

一、策略创新：EDA 复合物光活化构建无催化剂杂环合成新路线

在药物物化化学家的眼中，4,5-二氢吡咯骨架堪称优势氮杂环结构——它是天然产物、活性药物分子的核心构筑单元，3-吸电子基取代二氢吡咯兼具生物活性与合成中间体双重价值，其高效、绿色、模块化的构建，长期以来都是可见光合成化学领域的前沿课题，更是制约新型先导化合物研发的关键方向。

关于4,5-二氢吡咯衍生物的合成，学术界已有环丙烷开环、[3+2]环加成、分子内亚胺环化等多条经典合成路线被报道，但现有方案长期存在明显短板：绝大多数合成方法依赖过渡金属催化、当量有毒添加剂，或是需要高温、严格惰性氮气保护等严苛反应条件，且多数底物原料商业化程度低。

此前众多研究团队围绕该骨架开发多类环化体系，但一个核心难题仍未解决：如何使用廉价商品化芳基甘氨酸、烯酮，完全不添加任何催化剂/光敏剂、在敞口空气常温环境直接构建 3-氰基/酯基取代 4,5-二氢吡咯，相关可行合成路线未见报道。

基于课题组长期可见光EDA 自由基转化研究积累，作者团队取得突破性进展：首次利用芳基甘氨酸与烯酮通过分子间氢键自发缔合生成光敏EDA 复合物，仅蓝光照射即可实现无外加催化剂环化（见图1：EDA 复合物介导环化反应总路线），开辟 3-氰基-4,5-二氢吡咯绿色一步合成新途径。

图1：EDA 复合物介导环化反应总路线（图片来源：J. Org. Chem.）

这一策略的精妙之处，在于全程无需外源光敏剂、过渡金属：底物依靠非共价氢键作用自组装形成电荷转移EDA 复合物，可见光激发后触发协同质子耦合电子转移串联转化，彻底摆脱传统光催化体系对各类催化助剂的依赖。

更值得关注的是，该反应具备两大核心实用优势：

✅ 反应条件绿色温和：采用可生物降解乙酸乙酯作为反应溶剂，敞口空气、室温下仅需 2 h 光照即可完成转化，全程无金属残留，操作门槛大幅降低；

✅ 产物衍生潜力广阔：该体系共拓展 35 个不同结构衍生物，单底物最高分离收率可达 94%；所得二氢吡咯可分别转化为芳香吡咯、饱和吡咯烷、高非对映选择性氟化杂环，还能直接用于药物骨架后期修饰。

这项工作是EDA 复合物活化策略用于多取代氮杂环构建的代表性案例，直观证明仅依靠底物分子间非共价相互作用形成光敏复合物，就能在极简无添加剂体系实现复杂杂环高效组装。

该突破拓宽EDA 光合成策略的应用边界，为各类生物活性氮杂环、药物先导骨架的可持续模块化合成提供全新可行方案，对绿色可见光催化、药物中间体合成领域的研究具有参考价值。

二、研究成果

依托课题组在可见光自由基、EDA 复合物活化领域长期研究积累，作者选取苯基甘氨酸1a、氰基烯酮2a作为标准模板底物开展条件优化，全部产物均通过¹H/¹³C NMR 与高分辨质谱完成结构确证。经过多组对照实验筛选，最终确定无任何外加催化剂的最优反应体系：

✅ 溶剂：乙酸乙酯（EtOAc）

✅ 反应环境：敞口空气、室温，10 W 蓝光 LED 持续照射 2 h

（一）反应条件系统性筛选（图2）

作者系统对比光敏剂添加、溶剂种类、保护气氛、光照时长、避光条件五大变量：

1. 初始添加 4-CzIPN 光敏剂、乙酸乙酯 4 h 空气反应，目标产物3-1收率84%，伴随 14%氧化吡咯副产物；更换 DCE、乙腈、THF 溶剂均会降低主产物收率、提升副产物占比；

2. 撤除全部光敏剂仅用乙酸乙酯，空气下反应 4 h，产物收率 86%；切换氮气保护氛围，收率小幅下降至 82%；

3. 光照时长缩短至 2 h，主产物收率提升至 91%，氧化副产物含量降至 10%以内；光照延长至 18 h，大量底物发生空气氧化，主产物收率仅 67%；

4.完全避光条件下无任何目标产物生成，证明可见光为反应发生的必需条件。

图2：反应条件优化（图片来源：J. Org. Chem.）

（二）α,β-不饱和烯酮底物普适性（图 3）

在确立最优反应条件后，作者首先探究烯酮组分的底物适用范围，该体系可兼容多种电子效应与不同环系取代骨架，得到对应产物3-2~3-19、3-27~3-29。

1. 烯酮芳环邻、间、对位可兼容甲基、叔丁基、甲氧基等给电子基团，F/Cl/Br/CF₃ 等吸电子基团，对应产物收率普遍良好至优异；

2. 2-萘基、大位阻 4-溴-2,6-二甲苯基修饰烯酮均可顺利发生环化，萘基底物3-15收率86%；

3. 呋喃、噻吩、吲哚杂芳环取代烯酮兼容性优异，可构筑双杂环骨架，适配药物中间体合成；

4. 烯酮上氰基可替换为乙酯基，得到 3-酯基取代二氢吡咯3-27；炔基修饰烯酮可以得到产物3-28，色酮衍生烯酮可构建全新稠环杂环骨架，对应产物3-29。

图3：底物拓展总表 Table 2（图片来源：J. Org. Chem.）

（三）N-芳基甘氨酸底物普适性（图 3）

在完成烯酮底物考察之后，作者进一步探究不同Ar¹取代N-芳基甘氨酸的反应表现，合成得到3-20~3-33系列全部衍生物：

1. 芳环携带吸电子、给电子取代的 N-芳基甘氨酸均可高效参与反应，官能团耐受范围宽泛；

2. 二氢吲哚-2-羧酸同样可作为反应原料，进一步丰富分子库杂环骨架类型；

3. 芳环超大位阻取代底物转化效率明显下降，说明反应存在一定空间位阻限制；

4. 拉帕替尼药物片段修饰的芳基甘氨酸可直接作为底物，实现药物分子骨架一步杂环改造。

（四）克级放大与产物衍生转化（图4）

为探究该合成策略的实际应用潜力，作者开展克级放大制备以及多种产物衍生转化实验：

1. 克规模放大实验：投料提升至 4 mmol 标准放大体系，标准光照 2 h 后，产物3- 1分离收率可达87%，证明该工艺具备规模化制备潜力；

2. 芳构化转化：产物3-25以DDQ 为氧化剂、二氯甲烷室温反应，92%收率得到全芳香吡咯衍生物；

3. 氟化修饰转化：NFSI 介导烯胺氧化氟化，产物非对映选择性 dr=20:1:0:0，分离收率 87%；

4. 药物后期修饰：两种拉帕替尼衍生底物参与反应，分别以 83%、89%收率得到杂环修饰药用中间体，可用于先导化合物快速改造。

图4：合成实用性转化路线 Scheme 2（图片来源：J. Org. Chem.）

（五）完整反应机理解析（图5、图 6）

结合自由基捕获、氘代同位素、紫外光谱、核磁滴定、Job 曲线全套机理实验（Scheme3），推导完整串联反应路径（Scheme 4）：

1. EDA 复合物预组装：芳基甘氨酸与烯酮依靠分子间氢键缔合，形成 1:1 比例光敏电荷转移 EDA 复合物；

2. 协同 PCET 过程：可见光激发 EDA 复合物，发生质子耦合单电子转移，同步脱羧生成两类碳自由基；

3. 定向自由基偶联：氢键预组织效应拉近两种自由基，发生分子间交叉偶联，生成开链氨基酮中间体；

4. 分子内环化脱水 氨基进攻分子内羰基发生亲核加成，生成半缩胺中间体，随后消除一分子水得到目标 3-氰基-4,5-二氢吡咯。

支撑对照实验全部有明确原文数据：避光无产物；TEMPO 捕获自由基大幅降低收率；羧基保护甘氨酸完全不反应；氘代实验 kH/kD=4.9 证明质子转移为决速步；Job 曲线、紫外吸收红移证明 1:1 EDA 复合物生成。

图5：机理验证 Scheme 3（图片来源：J. Org. Chem.）

图6：推测反应路径 Scheme 4（图片来源：J. Org. Chem.）

综上，本文建立一套无过渡金属、无外加光敏剂的可见光EDA 介导环化合成路线，以商品化芳基甘氨酸、烯酮为原料，敞口空气室温一步制备 3-氰基/酯基取代 4,5-二氢吡咯。该体系底物拓展范围广，兼容芳环、稠环、杂环及药物衍生骨架，支持克级放大；产物可实现芳构、还原、氟化多重衍生修饰。机理完整证实底物原位生成 EDA 复合物是反应启动核心驱动力。同时本工艺原子经济性 84%、反应质量效率 64%，绿色合成指标优异。该模块化合成策略为各类生物活性含氮杂环、药物先导分子的可持续合成提供简洁高效方案，在药物化学、可见光绿色催化领域具备良好应用前景。

作者简介

宗文滨，重庆文理学院药学院药学2024 级本科生，在Green Chemistry、 Organic Letters、Journal of Organic Chemistry发表论文四篇，荣获迪康药业奖学金、校特等奖学金、优秀学生干部及优秀共青团干部等荣誉。

肖朝金，重庆文理学院药学院制药工程2024 级本科生，在The Journal of Organic Chemistry发表论文一篇，曾获2026 年“挑战杯”市级金奖，荣获校级特等奖学金，校级优秀学生干部及三好学生等荣誉。

郑莉莎，重庆文理学院药学院制药工程2024 级本科生，在Journal of Organic Chemistry发表论文一篇，荣获迪康药业奖学金、校特等奖学金、优秀共青团干部及2026“”挑战杯”校级铜奖等荣誉。

陈嘉宜，重庆文理学院药学院制药工程2024 级本科生，在Journal of Organic Chemistry发表论文一篇，荣获重庆市第九届全国大学生创新体验竞赛市级铜等荣誉及校一等奖学金等荣誉。

刘佳，重庆文理学院药学院药学2024 级本科生，曾获校一等奖学金。

秦凤莲，重庆文理学院药学院制药工程2024 级本科生，在Journal of Organic Chemistry发表论文一篇，曾获重庆文理学院第五届“药创杯”三等奖，校二等奖学金等荣誉。

宋桂廷，重庆文理学院药学院副教授，硕士生导师。2013 年本科毕业于重庆师范大学化学院；2018 年博士毕业于中国科学院大学有机化学系；2018-2020 在重庆文理学院进行博士后研究，2020 年 10 月加入重庆文理学院。研究方向为多组分反应、杂环合成、可见光催化，在国际学术期刊发表 30 余篇科研论文，其中中科院一区 11 篇，获得重庆市巴渝青年学者，国家自然科学青年基金等资助，长期担任 Org. Lett.、J. Org. Chem.审稿人。

屈川华，重庆文理学院药学院教授，硕士生导师。2011 年本科毕业于四川大学华西药学院；2014 年硕士毕业于四川大学华西药学院药物化学系；2017 年博士毕业于南京大学化学化工学院有机化学系；2018-2021 在武汉大学进行博士后研究，2018 年 11 月加入重庆文理学院。研究兴趣为自由基参与的绿色有机合成，在国际学术期刊发表论文 20 余篇，授权中国发明专利 3 项。

论文信息

Visible-Light-Promoted EDA Complex Activation for Synthesis of 3-Cyano-4,5- Dihydropyrroles Under Open-Air Conditions

Gui-Ting Song, Wen-Bin Zong (宗文滨), Chao-Jin Xiao (肖朝金), Li-Sha Zheng (郑莉莎), Jia-Yi Chen (陈嘉宜), Jia Liu (刘佳), Feng-Lian Qin (秦凤莲), and Chuan-Hua Qu*,2026, https://doi.org/10.1021/acs.joc.6c00984

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