浙江
近几十年来肥胖、糖尿病和甲状腺疾病等代谢病的全球患病率急剧攀升，传统药物治疗受限于不良反应和耐药性等问题，这迫使科研人员不断探索基于免疫系统调控的全新干预策略。2026年9月2日，中南大学湘雅医院陶永光/肖德胜/刘双团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊发表了题为“Immune checkpoints and immunoregulation in metabolic diseases and cancers: pathological mechanisms and therapeutic potential”的综述论文。研究团队系统梳理了PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫检查点分子在三种主要代谢疾病中的调控网络，并评估了免疫检查点阻断策略在代谢紊乱治疗中的转化前景。
肥胖状态下脂肪组织中的免疫微环境发生了深刻重塑，巨噬细胞和T细胞的功能失衡构成了慢性炎症的核心原因。研究团队发现PD-1/PD-L1信号通路能够推动脂肪组织的巨噬细胞从促炎的M1型向抗炎的M2型转化，这种极化转变有助于缓解肥胖相关的低度炎症和胰岛素抵抗。而肥胖诱导的炎症因子如IFN-γ、TNF和瘦素通过mTORC1和糖酵解通路依赖的方式上调巨噬细胞PD-1的表达，这一机制既造成了T细胞的免疫功能障碍，也让肿瘤对PD-1阻断治疗表现出更高的敏感性。此外，CTLA-4同样深度参与了脂肪组织的免疫调节，它通过竞争性结合CD80/CD86来抑制T细胞过度活化，在高脂饮食喂养的动物模型中CTLA-4-Ig融合蛋白的治疗能够减少脂肪组织重量和脂肪细胞的大小。临床研究的数据显示超重或肥胖的黑色素瘤、肾细胞癌和非小细胞肺癌患者在接受CTLA-4或PD-1抑制剂治疗后获得了更好的生存获益。
此外，在糖尿病领域免疫检查点的调控作用呈现出疾病亚型特异性和细胞类型特异性的复杂格局。对于1型糖尿病，患者的CD4+T细胞和调节性T细胞上PD-1的表达水平明显降低，损害了机体对胰岛β细胞的自身免疫耐受。胰岛反应性CD4+T细胞所表达的PD-1分子能够抑制淋巴细胞向胰腺组织的浸润，而PD-1或PD-L1的基因缺陷则会显著加速非肥胖糖尿病小鼠模型的疾病进展。CTLA-4的基因多态性与1型糖尿病的遗传易感性已在多个独立人群中得到验证，CTLA-4-Ig融合蛋白阿巴西普在针对新发患者的临床试验中成功延缓了β细胞功能的衰退。在2型糖尿病中PD-1的表达谱更加复杂，它在CD4+CD28-T细胞和CXCR5-PD-1hi外周辅助T细胞上显著上调，却在CD8+T细胞和单核细胞上出现了反常的下调。PD-1在CD8+T细胞上的下调解除了对这些效应细胞的抑制，驱动了巨噬细胞向脂肪组织的募集和局部炎症的放大，而单核细胞上PD-1的减少则削弱了其向M2型抗炎巨噬细胞分化的能力，直接加重了系统性胰岛素抵抗。
甲状腺疾病与免疫检查点的联系体现在自身免疫性甲状腺炎、Graves病和甲状腺癌等多个病理层面。PD-1在超过80%的Graves病和90%的桥本甲状腺炎甲状腺滤泡上皮细胞中均有表达，这种广泛激活状态表明PD-1/PD-L1轴在这些自身免疫性疾病的进展中发挥着重要的免疫调控功能。CTLA-4基因的CT60、+49A/G和-318C/T等多个功能性多态性位点被确认为Graves病和桥本甲状腺炎的共同遗传风险因素，并且CT60位点的基因型与患者发病时的促甲状腺素受体抗体水平存在显著关联。LAG-3的一个5'UTR变异能够使自身免疫性甲状腺疾病的患病风险增加3.4倍，TIM-3/半乳糖凝集素-9通路则通过抑制AKT/NF-κB信号减轻了甲状腺相关眼病的炎症损伤。在甲状腺癌中PD-L1的过表达与淋巴结转移、甲状腺外侵犯和无病生存期缩短显著相关，尤其是在BRAF V600E突变的乳头状甲状腺癌和未分化癌中更为突出。临床上PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂在发挥抗肿瘤效应的同时，超过10%的暴露患者会出现甲状腺功能紊乱这一最常见的内分泌免疫相关不良事件，这要求临床医师在免疫治疗期间对患者的甲状腺功能实施严密监测和及时干预。
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