北京
近日， 拉霍亚免疫学研究所（La Jolla Institute for Immunology）苏扬·施雷斯塔（Sujan Shresta）教授团队在 国际顶级学术期刊《Nature Microbiology》发表题为“A Zika virus vaccine with E protein fusion loop mutations protects via CD8⁺ Tcells”的 研究论文。 该研究深入探讨了带有包膜（E）蛋白融合环（FL）突变的寨卡病毒候选疫苗在体内的保护机制，首次证实了此类疫苗依赖于CD8+ T细胞介导的独特免疫保护途径，为全球新一代安全、高效的黄病毒疫苗设计提供了颠覆性的理论指导。
目前尚无针对寨卡病毒（ZIKV）的有效疫苗。候选疫苗大多靶向寨卡病毒包膜（E）蛋白 —— 这是抗寨卡病毒中和抗体（nAbs）的主要作用靶点。本研究利用 DNA 与 RNA 疫苗平台，对比表达前膜蛋白（prM）和 E 蛋白的病毒样颗粒疫苗：分别为野生型（Z‑prM/E‑WT）疫苗，以及融合环（FL）突变疫苗（Z‑prM/E‑FLM，该突变可降低感染的抗体依赖增强效应 ADE）。两种疫苗均可对 C57BL/6 Ifnar1⁻/⁻小鼠产生有效的抗感染保护，但保护机制截然不同。Z‑prM/E‑WT 疫苗可诱导针对未成熟与成熟寨卡病毒颗粒的中和抗体；而 Z‑prM/E‑FLM 的突变会损害 prM 蛋白的切割过程，造成抗体应答效果不佳，无法中和成熟病毒颗粒。在两种小鼠模型中开展血清过继转移与 T 细胞耗竭实验表明：CD8⁺T 细胞是 Z‑prM/E‑FLM 实现短期保护的必要且充分条件；而 Z‑prM/E‑WT 介导的长期保护，则由抗体与 CD8⁺T 细胞共同完成。
本研究揭示，在以诱导中和抗体为主的 prM/E 型寨卡疫苗中，CD8⁺T 细胞发挥了此前未被充分认识的保护作用。同时证实：仅依靠 CD8⁺T 细胞的、以抗体设计为出发点的寨卡疫苗，只能提供短暂保护；只有同时诱导保护性抗体与 CD8⁺T 细胞应答，才能实现持久免疫保护。
图 Z-prM/E DNA疫苗的设计及鉴定
该研究首次系统阐明了 E 蛋白融合环突变对寨卡疫苗保护机制的根本性影响，证明 FL 突变虽消除了 ADE 风险，但同时损害了 prM 切割，导致无法产生针对成熟病毒颗粒的有效中和抗体，使保护完全依赖于 CD8+ T 细胞。这一 T 细胞依赖性保护本质上是短暂的，无法在 12 周后维持，而野生型疫苗通过抗体与 T 细胞的协同提供持久免疫。该发现为正黄病毒疫苗设计提出了明确警示：单纯追求消除 ADE 可能以牺牲保护持久性为代价，未来疫苗需在避免有害交叉反应抗体的同时确保对成熟病毒颗粒的有效中和抗体诱导，才能实现真正持久的保护效果。
论文链接：https://doi.org/10.1038/s41564-026-02465-6
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