Nat Chem Biol | 陈兴团队利用单细胞糖质分析揭示唾液酸化糖质调控CD8⁺ T细胞抗肿瘤免疫的新机制

肿瘤浸润免疫细胞是机体抗肿瘤免疫反应的重要组成部分，但其在肿瘤微环境中呈现高度的表型和功能异质性。尤其是CD8+ T细胞，不同亚群在肿瘤抗原识别能力、细胞毒性和耗竭状态等方面存在显著差异。因此，发现能够准确表征其功能状态的细胞表面标志物，对于理解抗肿瘤免疫并推动肿瘤浸润淋巴细胞疗法等细胞治疗具有重要意义。

目前，对肿瘤浸润免疫细胞的分型主要依赖细胞表面蛋白标志物。实际上，细胞膜表面还覆盖着大量糖质（Glycan）。这些糖质不仅参与细胞的结构维持，还广泛参与细胞识别和免疫调控。近年来的研究提示，特定连接形式的唾液酸化糖质在免疫细胞中蕴含重要的功能信息。然而，糖质并非由基因直接编码，其表达状态难以从转录组数据中准确推断。因此，关于肿瘤微环境中唾液酸化糖质如何调控免疫细胞功能，目前认识仍然有限。

2026年9月1日，北京大学化学与分子工程学院、北大-清华生命联合中心陈兴团队在NatureChemicalBiology发表了题为“α2,6-Sialoglycan-regulated anti-tumor immunity of tumor-infiltrating CD8⁺ T cells”的研究论文。该研究开发了scCAST_3&6（single-cell correlative analysis of α2,3- and α2,6-linked sialoglycans and transcriptomes）策略，首次在单细胞水平将细胞表面不同连接方式的唾液酸化糖质水平与基因表达进行关联，揭示了α2,6-唾液酸化糖质在肿瘤浸润CD8⁺ T细胞功能调控中的关键作用。

α2,6-唾液酸下调是高亲和力肿瘤特异性T细胞的重要特征

为了能够在单细胞中同时分析唾液酸化糖质含量和基因表达，研究人员分别利用化学酶法和凝集素标记细胞表面的α2,3-和α2,6-连接唾液酸糖链，将其丰度转化为可测序的DNA条形码，使糖链信息能够与同一个细胞的mRNA在单细胞测序中同时被读取，这一方法被称为scCAST_3&6。利用这一方法，研究人员绘制了小鼠黑色素瘤肿瘤浸润免疫细胞的α2,3-和α2,6-唾液酸化糖质含量图谱，发现不同免疫细胞亚群具有独特的唾液酸化糖质水平。进一步聚焦肿瘤浸润CD8+ T细胞，研究人员发现α2,6-唾液酸化水平能够区分不同CD8+ T细胞功能状态。其中，Sia2,6loCD8+ T细胞富集了终末耗竭T细胞，而耗竭前体细胞和干细胞样细胞则富集于Sia2,6hiCD8+ T细胞中。

通过肿瘤抗原反应性和TCR克隆分析，Sia2,6loCD8+ T亚群高度富集肿瘤特异性抗原（TSA）反应性T细胞，且这些T细胞对肿瘤抗原表现出更高的亲和力（avidity）。与之相对，高唾液酸化亚群中则多为旁观者T细胞或低亲和力克隆。这一发现表明，细胞表面α2,6-唾液酸化糖质的下调可作为识别和分离高亲和力肿瘤特异性CD8⁺ T细胞的表面标志物。

高亲和力TCR-pMHC相互作用驱动α2,6-唾液酸化糖质下调

研究人员进一步探究了α2,6-唾液酸化糖质在高亲和力TSA反应性CD8⁺ T细胞中特异性下调的调控机制。通过分析糖基化相关基因（GRGs），研究团队发现负责催化合成α2,6-唾液酸化糖质的唾液酸转移酶St6gal1是唯一满足“亲和力敏感”标准的GRG。高亲和力T细胞激活驱动St6gal1发生转录下调，从而下调细胞表面的α2,6-唾液酸化糖质。此外，研究团队利用OT-I T细胞以及不同亲和力的抗原肽建立不同强度的TCR刺激体系，并发现只有较强的TCR-pMHC相互作用能够持续抑制St6gal1的表达，而较弱的相互作用则不足以产生同等程度的调控。与此同时，发生于肿瘤引流淋巴结中的T细胞初始活化也并未引起明显的α2,6-唾液酸化糖质下降。这些结果表明α2,6-唾液酸化降低并非T细胞活化的普遍结果，而是依赖于高强度的TCR信号。这一发现修正了以往将α2,6-唾液酸化糖质降低简单归因于T细胞活化的观点，揭示了TCR信号强度是该糖质调控的核心决定因素。

α2,6-唾液酸化重塑促进Galectin-1选择性清除高亲和力肿瘤反应性T细胞

最后，研究者揭示了CD8+ T细胞α2,6-唾液酸化下调的生物学功能。α2,6-唾液酸化下调导致N-糖质末端N-乙酰乳糖胺（LacNAc）暴露，而LacNAc是半乳糖凝集素-1（Galectin-1）的主要配体。既往研究表明，Galectin-1与T细胞结合会促进T细胞的凋亡。因此，研究人员表征了CD8+ T细胞中Galectin-1的结合与α2,6-唾液酸化糖质的关联，发现在活化的CD8+ T细胞和肿瘤浸润的CD8+ T细胞中，Sia2,6lo亚群表现出更强的Galectin-1的结合能力。研究人员进一步发现敲除肿瘤细胞中的Galectin-1可显著抑制肿瘤生长并增加CD8+ T细胞浸润。重要的是，Galectin-1缺失特异性上调了Sia2,6loCD8+ T细胞的数量。这些结果表明，肿瘤细胞通过分泌Galectin-1优先清除低α2,6-唾液酸化的高亲和力肿瘤反应性T细胞。

由此，该研究提出了一条由糖质介导的免疫逃逸新路径：高亲和力TCR-pMHC相互作用抑制St6gal1表达并降低CD8+ T细胞表面的α2,6-唾液酸化糖质水平。随之暴露的LacNAc结构增强Galectin-1结合，使具有较强肿瘤识别能力的CD8+ T细胞发生凋亡，从而帮助肿瘤逃避T细胞介导的免疫攻击。值得注意的是，这一发现提示LacNAc的暴露可能代表一种新的糖质介导的免疫检查点，LacNAc作为Galectin-1的功能性配体，调控T细胞在肿瘤微环境中的存活命运。靶向LacNAc—Galectin-1互作有望为肿瘤免疫治疗开辟独立于经典蛋白免疫检查点的新方向。

图1. 论文主要结论示意图

该研究发展了区分连接方式的唾液酸化糖质与转录组的单细胞联合分析新技术，并利用这一技术解析了小鼠肿瘤浸润免疫细胞的唾液酸化糖质图谱，发现LacNAc可作为CD8+ T细胞表面的糖质免疫检查点。该研究从糖质单细胞分析方法开发、糖质单细胞图谱绘制及糖质调控与功能研究三个层面拓展了肿瘤免疫糖生物学的认识，为基于细胞表面糖质特征识别功能性免疫细胞亚群提供了新的理论依据，同时为通过调控T细胞糖基化增强抗肿瘤免疫开辟了新的技术思路。

陈兴教授和唐麒副研究员为本文的通讯作者。梁舒瑜和唐麒为本论文的共同第一作者。郭怡兰、张绍然、宋其涛 等为该工作做出了重要贡献。

https://www.nature.com/articles/s41589-026-02299-7

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