【Nat. Commun.】海南大学陈铁桥课题组：钯催化羧酸CO穿梭羰基化反应高效合成酰胺

导语

酰胺键，是有机化学中最重要、最常见的结构单元之一。从药物分子到天然产物，从高分子材料到生物活性分子，酰胺结构无处不在。因此，如何高效、选择性地构建酰胺键，一直是有机合成领域的重要研究课题。传统酰胺合成通常依赖羧酸与胺之间的缩合反应。这一经典策略中，羧酸中的羰基反应前后位置保持不变。近日，海南大学陈铁桥教授团队，发展了一种全新的钯催化羧酸分子重排策略，实现了羧酸的CO穿梭羰基化反应，并成功用于酰胺键的构建。这一工作以“Amide Synthesis via Molecular Shuffling of Carboxylic Acids”为题近期发表在Nature Communications期刊上（DOI：10.1038/s41467-026-77092-0），海南大学化学化工学院陈铁桥教授和罗格斯大学Michal Szostak教授为该论文的通讯作者，2021级博士研究生李成龙为论文第一作者。

图1 酰胺合成与羧酸的过渡金属催化转化（来源Nature Communications）

酰胺键是化学和生物学中最基本的结构单元。数十年来，酰胺一直是药物、聚合物、材料科学及其他科学领域中最常见的官能团。酰胺合成的研究已历经一个多世纪，其关键突破是Sheehan于1955年发现的活化羧酸衍生物，该发现促成了青霉素类抗生素的合成（图1A）。最常见的酰胺合成路线是活化羧酸与胺的缩合反应，这一路径的重要性体现在成千上万个关键酰胺键合成的实例中，涵盖了化学科学的各个层面。此外，该方法广泛应用于分子内酰胺化反应，其中大环酰胺键是药物发现、分子受体和构象识别中的关键目标。自Sheehan之后，大量活化试剂被相继开发，如碳二亚胺、脲鎓盐、三嗪类和鏻盐等。近年来的研究则聚焦于硼基试剂和N-杂环卡宾催化的酰胺化反应。在这些经典方法中，羧酸的CO基团在反应前后位置保持不变。

本文首次实现了羧酸的CO穿梭羰基化反应，高效率合成羰基化合物酰胺（图1B）。在该模式中，邻氨基苯甲酸活化后与Pd(0)配合物发生氧化加成，脱羰产生的CO在烯烃插入形成的C–Pd键进行最终还原消除之前发生迁移插入，实现羰基穿梭酰胺化。该羰基穿梭酰胺合成可通过配体选择精确控制——反应路径可完全切换至脱羰胺化路径，发散性地合成胺类化合物。此外，该策略同样适用于线性酰胺的合成。本研究通过钯催化实现了羰基穿梭酰胺化反应，为酰胺的合成开辟了新的途径，并加速了酰胺官能团作为化学科学中关键构件的重要应用。

近年来，穿梭催化在有机合成中取得了长足发展（图1C）。羧酸普遍存在，易于获得且重要性突出，开发高效的羧酸转化方法有助于目标化合物的合成，并可实现含羧酸官能团常见分子的后期修饰。在此背景下，过去十年间过渡金属催化羧酸活化领域取得了重要进展（图1D）。例如，羧酸可作为酰基来源制备目标羧酸衍生物或酮类；也可在氧化剂存在下经过渡金属介导发生脱羧偶联。另一条途径是羧酸的脱羰偶联，该策略已成为构建化学键的有力工具。在该过程中，羧酸经原位活化生成活泼酯或酰基衍生物，然后在氧化还原中性条件下通过脱羰作为亲电试剂参与多种交叉偶联反应。该策略已高效实现了多种化学键的构建。

在本工作中，作者将穿梭催化与氧化还原中性脱羰转化相结合，提出了酰胺构建的新方法。通过精心优化双齿膦/Pd催化体系，脱羰产生的CO可在还原消除之前高效地重新插入到烯烃插入形成的C–Pd键中，从而实现羰基穿梭酰胺化。该酰胺合成过程完全受催化剂调控——使用富电子的单齿膦配体（如cataCXium A）时，反应路径转变为脱羰胺化，发散性地生成有价值的胺类化合物。这一策略有效克服了反应中竞争性脱羰副反应，代表了羰基穿梭催化构建酰胺键的成功范例。该方法具有极广的底物适用范围和优异的官能团耐受性，可兼容生物活性分子并进行后期官能化。反应可放大，突显了其在酰胺合成中的实用价值。系统的机理研究为反应过程提供了关键见解。总体而言，该途径将经典的羧酸/胺缩合重新导向为羧酸CO穿梭酰胺化反应，革新了酰胺键合成的工具箱。鉴于酰胺在药物、功能材料和聚合物中的重要性，该策略为化学科学中的广泛应用开辟了广阔前景。

前沿科研成果

作者以2-(苯氨基)苯甲酸1a与降冰片烯1b的模板反应为起点进行条件筛选，代表性优化结果见表1。研究发现，在Pd(PPh₃)₄（5 mol%）和双齿膦配体dppb（10 mol%）存在下，将1a（0.2 mmol）、1b（4 equiv）和Piv₂O（2 equiv）的二氧六环溶液于110 ℃加热，可以87%的产率和高选择性得到羧酸重排酰胺产物（表1，Entry 1）。产物结构经X射线晶体学分析确认（图2A）。ORTEP图显示（CCDC:2530741），产物源自羧酸CO穿梭至胺的远端位置。该反应代表了通过羧酸CO穿梭催化构建酰胺键的范例。

图2 ORTEP化合物1c与1e的结构式（来源Nature Communications）

其他优化结果值得注意。首先，作者推断较低的反应温度有利于CO捕获，从而促进酰胺生成。事实上，当反应在更高温度（130 ℃或140 ℃）下进行时，酰胺产率下降（表1，Entries 2和3）。然而，进一步将温度降至90 ℃也导致产率降低（表1，Entry 4），这归因于该条件下脱羰反应更为困难。最终，将反应时间延长至24 h、温度保持110 ℃，选择性获得高产率的1c（表1，Entry 5）。其次，配体对反应具有显著影响，羧酸重排过程完全受辅助配体控制。当使用富电子单齿膦配体如cataCXium A（20 mol%）并在适当微调反应条件后，反应完全切换至脱羰胺化路径，以96%的产率和完全选择性得到相应的脱羰环化产物（表1，Entry 6）。膦配体对该反应至关重要（表1，Entry 9）。其他筛选的膦配体如PCy₃、PPh₃、Xantphos、dppe、dppb、dpph、dppf和dppm选择性较差（表1，Entries 10–17）。溶剂方面，在NMP、苯甲醚、甲苯和环己烷中反应缓慢（表1，Entries 18–21）。酸酐活化剂必不可少（表1，Entry 22），这符合脱羰路径的预期。最后，使用双齿dppb配体时可观察到酰胺重排产物的完全选择性。此外，作者注意到提高烯烃和活化剂浓度可获得更高的产率和选择性（见下文机理研究）。

表1 模板反应的条件优化（来源Nature Communications）

在优化条件下，作者考察了该酰胺合成的底物适用范围。如图3所示，该方法具有广泛的普适性，可通过羰基重排合成多种酰胺。尤其值得强调的是其优异的官能团耐受性。各种有价值的官能团如烷基、甲氧基、氟、氯、硅基、硼酸酯、甲硫基、三氟甲基、硝基、乙烯基、苯基、羰基、酯基和杂环基团在该反应条件下均能良好兼容。富电子和缺电子的胺均能以高产率得到相应产物。例如，带有烷基、甲氧基、卤素（F和Cl）、羰基、CF₃和NO₂的衍生物均表现出高反应活性（图3，2c–14c）。硼酸酯、甲硫基、硅基和乙烯基同样兼容（图3，15c–18c）。值得注意的是，这些产物可通过官能团转化作为合成手柄进一步利用。π-延伸和杂环N-Ar¹也适用于该反应（图3，19c–24c）。已知烷基会增强胺的碱性，对催化剂失活和副反应有负面影响。令作者高兴的是，带有各种N-烷基的底物也能以良好收率得到目标产物（图3，25c–27c）。此外，各种N-Ar²，包括带有敏感官能团的底物，均能有效促进该酰胺合成（图3，28c–41c）。功能化的降冰片烯也适用于该反应，并以高产率得到CO穿梭酰胺转化产物（图3，42c–44c）。

图3 通过羧酸重组进行酰胺合成的底物范围（来源Nature Communications）

图4 药物与生物活性分子的结构修饰（来源Nature Communications）

图5 脱羰基胺化反应的底物范围（来源Nature Communications）

至关重要的是，该羧酸重排酰胺合成方法可直接用于药物和生物活性羧酸的转化（图4）。例如，甲芬那酸在临床上用作解热、镇痛和非甾体抗炎药，该化合物可顺利参与羧酸重排，以高产率得到酰胺产物（图4，45c）。氯芬那酸、氟芬那酸和甲氯芬那酸也是非甾体抗炎药，用于治疗炎症和镇痛。这些药物同样是羧酸重排的合适底物（图4，46c–48c）。含有丁香酚和异丁香酚生物活性片段的底物在当前催化体系中也表现出高反应性，得到相应酰胺（图4，49c,50c）。有趣的是，该方法同样适用于脱羰胺化反应，且底物范围相当广泛（图5）。

图6 通过羧酸重组进行线性酰胺合成的底物范围（来源Nature Communications）

尽管作者最初聚焦于分子内羧酸重排合成酰胺的反应发现，但作者很高兴地发现该方法也适用于线性酰胺的合成（图2B和图6）。需要指出的是，X射线分析显示降冰片烯单元为反式构型，反式/顺式比例通常大于20:1。高选择性归因于该反应的高温。这确立了通过CO从普通羧酸迁移实现CO穿梭催化合成无环酰胺的概念。

从实用角度看，该羧酸重排反应易于放大（图7A）。例如，将1a（5 mmol）和1b的混合物在标准条件下加热，以80%的分离产率得到克级规模的相应酰胺。脱羰胺化反应在克级规模下也获得了同样高的产率。

如底物范围研究所示，该酰胺合成方法对多种有价值官能团具有优异的耐受性，便于进一步衍生化，得到其他方法难以获得的目标酰胺产物。此外，酰胺本身作为多功能合成中间体，为简洁合成提供了高价值的官能团手柄（图7B）。以1c为例，酰胺键可被LiAlH₄轻松还原，以77%的产率得到相应的六元环胺g。同样，酰胺键可与有机金属试剂（如MeLi）高效反应，生成环胺h。此外，Ti(OⁱPr)₄介导的Kulikovich环丙烷化反应与EtMgBr作用，得到螺环胺i。最后，经DIBAL-H处理和脱水，以高产率得到活泼亚胺盐j。这些转化进一步凸显了本羧酸重排酰胺合成的合成价值。此外，喹啉和二氢吲哚杂环在药物发现和材料科学中具有众多重要应用。

为深入理解反应机制，作者进行了系统的机理研究。首先，合成了混合酸酐la，发现其可转化为1c（91%产率）和1d（94%产率），表明混合酸酐是反应的活性中间体（图7C，左）。如前所述，N–H部分可被酸酐酰化生成f，通过GC-MS检测到。为验证N-Piv产物能否参与反应，我们合成了该潜在中间体并置于反应条件下。然而，当f在相应条件下反应时，仅生成痕量的1d，未检测到1c（图7C，右）。这些结果表明f是该过程中非生产性的副产物。

图7 合成应用与机理研究（来源Nature Communications）

在CO穿梭酰胺化中，CO被高效地重新利用。为此，作者在不同体积的玻璃管中进行反应（图7D，左）。在10 mL、25 mL和100 mL反应器中，产率分别为94%、93%和82%，无明显差异。作者还使用不同量的CO吸附剂进行反应，发现产率在89–91%之间变化（图7D，右）。这些结果表明CO并未逸出反应体系，而是在反应过程中与钯配位，从而实现了羧酸重排的成功利用。

为深入了解该过程的选择性，作者进行了分子间竞争实验（图7E和7F）。当8a和1a在羧酸重排条件下与NBE反应时，分别得到7c和1c，产率为14%和25%（Eq 1）。20a与1a竞争时，13c和1c的产率分别为19%和20%（Eq 2）。8a与20a的竞争产生7c和13c，产率分别为15%和22%（Eq 3）。脱羰胺化反应得到类似结果（Eqs 7–9）。这些结果表明，虽然N-Ar¹的电子效应不显著，但缺电子的N-Ar¹底物固有地更受青睐。同时，34a与1a在羧酸重排条件下竞争，30c和1c的产率分别为14%和30%（Eq 4）。38a与1a竞争时，34c以35%产率获得，1c产率为11%（Eq 5）。34a与38a的竞争同样得到30c和34c，产率分别为4%和20%（Eq 6）。脱羰胺化也得到类似结果（Eqs 10–12）。这些结果表明缺电子的苯甲酸类化合物在反应中具有优势，这一结论也得到了Hammett效应的支持。推断缺电子苯甲酸有利于混合酸酐的形成、氧化加成和脱羰，从而促进反应。

随后作者进行了Hammett效应实验。对于对位取代N-Ar的苯甲酸与NBE1b的CO穿梭酰胺化，得到正斜率（ρ = 0.259）（图8a）。对于对位取代苯环的苯甲酸与1b的反应，得到更大的ρ值（ρ = 1.909）（图8b）。在脱羰胺化中观察到类似的斜率值（图8c和8d）。数据表明缺电子底物固有地更有利。与N-Ar相比，苯甲酸苯环上的电子效应相对更大，因此对速率决定步骤贡献更显著。Hammett图结果与分子间竞争实验一致。

接下来对CO穿梭酰胺化进行了动力学分析，结果表明反应速率对苯甲酸、钯和烯烃均为一级反应，表明降冰片烯对速率有显著影响（图8e–8g）。根据温度效应计算得到活化能为26.43 kcal/mol（图8h）。然而，脱羰胺化的结果不同。反应速率对苯甲酸和钯催化剂为一级反应，但对降冰片烯接近零级反应（图8i–8k）。这些结果表明降冰片烯在反应中对速率没有显著影响，该过程为单钯催化过程。活化能也更高（30.35 kcal/mol），这与该反应所需较高温度一致（图8l）。

图8 Hammett效应与动力学分析（来源Nature Communications）

基于控制实验、竞争研究、Hammett效应和动力学研究，作者提出了如图9所示的合理催化循环。苯甲酸首先被活化生成活泼混合酸酐，随后Pd(0)对C(O)-酰基键氧化加成，产生酰基钯物种II。该中间体经脱羰、烯烃插入、分子内配体交换和还原消除，通过直接脱羰路径进行。然而，当配体从cataCXium A切换为双齿dppp时，物种II发生瞬态脱羰，生成CO配位的芳基钯III。该中间体经烯烃插入、分子内配体交换和关键的CO重新插入，还原消除后生成酰胺。该循环代表了一种酰胺合成新途径，其中羧酸发生位置重排形成N–C(O)键，与经典的酸胺缩合形成类比。机理上，降冰片烯的高反应性可归因于双环烯烃的环张力。值得注意的是，降冰片烯骨架作为刚性三维双环结构，在癌症药物设计、结构支架、聚合物化学和材料科学中具有极高的价值。

图9 催化循环（来源Nature Communications）

总之，酰胺键一个多世纪以来一直处于有机合成的核心地位。最经典且应用最广泛的酰胺合成方法是活化羧酸与胺的缩合反应，这一方法在化学科学的各个领域每天都在被使用。在此，作者开发了一种基于羧酸官能团分子“重组”的酰胺合成新模式。在该反应中，邻氨基苯甲酸与低价金属发生氧化加成，脱羰产生的CO在最终还原消除之前迁移插入烯烃。这一通用策略有效克服了反应中竞争性脱羰副反应，代表了羰基穿梭催化成功构建酰胺键的范例。该羰基穿梭酰胺合成可通过配体选择精确控制，反应路径可完全切换至脱羰胺化路径，高效合成胺类。该转化通过重新定位经典的羧酸胺缩合来构建酰胺，有望为利用羰基重排策略合成高价值酰胺键开辟新的研究前景。

作者简介

陈铁桥，海南大学化学化工学院C类高层次教师，教授，博士生导师，海南大学化学化工学院绿色与精准合成合成研究中心主任/党支部书记，浙江杨帆新材料股份有限公司顾问，万特制药（海南）有限公司首席科学家（科技副总），海南省小分子药物制造业创新中心（培育）主任。2004年，考入湖南大学化学化工学院化学专业，2009年转为硕博连读生（师从郭灿城教授和韩立彪教授），2010年4月赴日本产业技术综合研究所（AIST）学习工作三年，2013年博士毕业。2014年1月以助理研究员身份留校工作，2017年1月晋升副教授，期间以Special Researcher身份在AIST访学14个月。2017年10月以C类高层次人才调入海南大学，并聘为教授，2018年12月晋升教授。

聚焦分子设计，围绕羧酸及其衍生物的活化与转化以及有机磷化合物的绿色合成展开工作，在药物和材料等功能分子的修饰与合成方面取得了丰富的成果，以第一作者或通讯作者身份在J. Am. Chem. Sci.(4篇), Angew. Chem. Int. Ed. (2篇), Nat. Commun.(2篇)等期刊发表了110多篇高水平SCI论文，论文总被引4600多次，H-index为38，撰写Wiley和Thieme书籍各1章，参与撰写赵玉芬院士主持的学科发展战略报告《中国学科发展战略·磷科学》和磷科学前沿与技术系列丛书中《有机磷化合物-合成、反应及应用》（贺峥杰教授等编著）的第五章，主持国家自然科学基金3项，省部级项目和横向项目多项，联合北京大学余志祥教授成功举办海南有机化学前瞻论坛（HOCO-2024），被邀请担任SCI期刊Heteroatom Chem.（IF 3.7）的Academic Editor，SCI期刊Int. J. Mol. Sci.（IF 5.6）和Chin. Chem. Lett.（IF 9.5）的编委以及多个SCI的客座编辑，担任Angew. Chem. Int. Ed. 等30余个期刊审稿人，2023年并被评为Org. Biomol. Chem.期刊的优秀审稿人，形成一定学术影响力。

论文信息

论文题目：Amide synthesis via molecular shuffling of carboxylic acids

发表期刊：Nature Communications

通讯作者：Michal Szostak教授，陈铁桥教授

第一作者：李成龙

研究单位：海南大学化学化工学院，罗格斯大学化学系

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-77092-0

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