Science丨树突状细胞重塑肿瘤免疫：三级淋巴结构形成与维持机制首次完整解析

撰文｜雪月

近年来，免疫治疗已经成为癌症治疗的重要支柱。然而，临床实践中一个令人困惑的现象始终存在：为什么有些患者接受PD-1、PD-L1等免疫检查点抑制剂后能够获得长期缓解，而另一些患者几乎没有反应？越来越多的研究发现，一个名为三级淋巴结构（Tertiary Lymphoid Structure，TLS）的特殊免疫结构，可能是决定免疫治疗成败的重要因素。

来自西奈山伊坎医学院的Miriam Merad团队在Science上发表题为Dendritic cells control tertiary lymphoid structure development and maintenance in cancer的文章。该文章发现Ⅰ型经典树突状细胞（cDC1）不仅负责TLS的建立，更是维持TLS长期发挥抗肿瘤作用的核心调控者。这一发现重新定义了树突状细胞在肿瘤免疫中的地位，也为未来免疫治疗提供了新的思路。

研究团队首先利用空间转录组、MERFISH以及多重免疫荧光等先进技术，对肺癌、肝癌、结直肠癌和肾癌患者样本进行了系统分析。他们发现，在所有成熟TLS内部，都高度富集一种成熟树突状细胞，表达CCR7和DC-LAMP的cDC1。这些细胞主要位于TLS中的T细胞区以及T、B细胞交界处，与滤泡辅助性T细胞（TFH）、干样耗竭CD8+T细胞以及生发中心B细胞形成密切接触。与此同时，在多个临床队列中，成熟树突状细胞越丰富，患者总体生存时间越长，免疫治疗效果越好。这些结果提示，成熟树突状细胞并不是TLS中的普通成员，而更像是整个TLS运行的“总指挥”。

为了进一步验证这一假设，作者建立了一个能够稳定形成成熟TLS的小鼠肺癌模型——KP-HELLO-2。与传统肿瘤模型不同，这一模型能够形成具有完整T细胞区、B细胞滤泡、生发中心、TFH细胞和TPEX细胞的成熟TLS，从而首次实现了对TLS形成全过程的动态观察。

研究发现，TLS的建立实际上经历两个截然不同的阶段。第一阶段发生在肿瘤形成早期。此时，cDC1首先受到IFN-γ刺激而成熟，并通过CCR7信号迁移至肿瘤引流淋巴结。在淋巴结中，它们利用MHC-I和MHC-II分子分别激活CD8和CD4 T细胞，随后这些已经完成启动的T细胞重新进入肿瘤组织，并逐渐聚集形成TLS。如果去除cDC1、阻断CCR7信号、敲除IFN-γ受体或破坏交叉递呈功能，TLS几乎完全无法形成。这说明，TLS并不是免疫细胞的随机聚集，而是树突状细胞主动组织的一项复杂免疫工程。当TLS建立之后，其维持机制发生了根本变化。研究人员利用药物阻断新的T细胞继续从淋巴结进入肿瘤，结果发现，已经形成的TLS几乎不受影响。这意味着成熟TLS已经摆脱了对外周淋巴结持续输入T细胞的依赖，而成为一个能够独立运行的局部免疫器官。

随着肿瘤不断发展，成熟cDC1逐渐停止迁移至淋巴结，而是大量聚集到TLS内部。研究进一步发现，TLS中的成纤维细胞和血管周围基质细胞大量分泌趋化因子CCL19，而成熟cDC1高表达其受体CCR7，两者形成经典的CCR7-CCL19趋化轴，不断将成熟树突状细胞吸引到TLS中心。当研究人员删除CCR7后，即使TLS已经形成，其数量和大小仍迅速下降，TFH细胞、生发中心以及B细胞滤泡也明显减少。这说明，成熟树突状细胞必须持续停留在TLS内部，才能维持整个局部免疫系统的正常运行。

作者接下来探究成熟cDC1究竟依靠什么机制维持TLS。长期以来，人们认为cDC1最重要的作用是通过MHC-I分子向CD8 T细胞递呈抗原。但这项研究发现，仅有CD8 T细胞远远不够。作者分别敲除了cDC1上的MHC-I和MHC-II分子，结果发现，当失去MHC-II后，TFH细胞数量明显下降，生发中心消失，肿瘤特异性IgG抗体产生减少；而失去MHC-I后，CD8 T细胞和TPEX细胞显著减少，TLS规模缩小。当两条抗原递呈通路同时失活时，TLS几乎完全崩溃。这说明，成熟cDC1必须同时向CD4和CD8 T细胞递呈抗原，才能维持TLS这一复杂免疫器官持续发挥功能。

研究还发现，CD40信号是这一过程的重要放大器。给予CD40激动剂后，TLS数量明显增加；但如果MHC-II递呈功能已经缺失，即使激活CD40也无法恢复TLS，说明CD40增强的是成熟树突状细胞与CD4 T细胞之间持续的抗原递呈，而不是简单提高免疫活性。

这项研究表明，TLS真正代表的是一个持续工作的局部免疫器官。在这里，成熟树突状细胞不断向CD4和CD8 T细胞递呈肿瘤抗原，TFH持续支持B细胞成熟，生发中心不断产生高亲和力抗体，TPEX细胞则不断补充新的抗肿瘤效应T细胞。当PD-1阻断解除免疫抑制后，这套完整的局部免疫系统便能够持续输出新的抗肿瘤免疫反应，因此疗效更加持久。

这项研究最大的意义，并不仅仅是揭示了TLS形成和维持的分子机制，更重要的是重新定义了肿瘤免疫治疗的研究方向。过去十多年，人们更多关注如何直接激活T细胞，而这项工作提示，未来更值得关注的，也许是如何重建肿瘤内部的免疫生态系统。

Science发表了专门评述：Lymph nodes now optional。评论指出这项研究结果进一步巩固了局部抗肿瘤免疫对三级淋巴结构（TLS）发育的依赖性。此前，TLS 已被描述性表征，并与免疫相关现象显示出良好的相关性，但对其潜在机制缺乏深入认识。如今，Mattiuz 等人已对其进行了精巧的描述和验证，该领域便可由此发展出转化医学假说，最终有望拓展癌症免疫治疗的适用范围，挽救更多生命。

原文链接：https://doi.org/10.1126/science.ady1678

制版人： 十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

推荐直播

转载须知

【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！