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妊娠期糖尿病会影响胎儿心脏发育，但宫内高糖环境究竟如何改写心肌细胞的命运，长期缺乏清晰的分子解释。2026年7月29日，上海交通大学医学院附属仁济医院心内科卜军教授团队在《Nature Communications》发表论文“Maternal hyperglycemia-induced O-GlcNAcylation of CaMKIIδ promotes mtDNA release and cardiac remodeling in offspring”，他们利用妊娠期糖尿病大鼠模型并结合转录组测序、线粒体功能分析和多种遗传干预手段，完整描绘了母体高糖经由蛋白糖基化修饰触发子代心脏炎症和结构重塑的级联事件。
浦教授课题组首先确认了妊娠期糖尿病母鼠的子代在胚胎期和出生早期已经出现心脏肥大、纤维化增加和收缩能力下降等典型重构表型，并且这些胎儿心肌细胞的线粒体膜电位显著降低、超微结构出现空泡化和嵴紊乱，氧耗率实验也显示基础呼吸和最大呼吸能力均受到抑制。通过蛋白免疫印迹和免疫共沉淀，他们发现高糖环境下胎儿心脏中O-GlcNAc转移酶表达上调而水解酶表达下降，整体O-GlcNAc修饰水平明显升高，其中CaMKIIδ蛋白第280位丝氨酸的糖基化修饰增强尤为突出，但CaMKIIδ的总蛋白和mRNA水平并无变化。当研究团队给予糖基化抑制剂DON或CaMKII活性抑制剂AIP后，高糖引起的心肌细胞面积增大、钙瞬变幅度和衰减速率异常以及线粒体呼吸功能障碍都得到了显著缓解，这提示O-GlcNAc修饰依赖的CaMKIIδ激活是高糖损伤上游的一个关键开关。
在机制层面，该团队通过免疫荧光共定位和胞浆线粒体DNA定量检测观察到，高糖处理的心肌细胞中有大量线粒体DNA从线粒体基质释放到胞浆中，同时STING、TBK1和IRF3的磷酸化水平显著上升，干扰素刺激基因如Usp18、Isg15和Ifit1的转录也同步增强。用小干扰RNA敲低CaMKIIδ或者过表达O-GlcNAc水解酶以去除糖基化，都能有效减少线粒体DNA的释放并抑制STING通路活化，而过表达CaMKIIδ则会加剧这些变化，环孢素A抑制线粒体通透性转换孔后即便过表达CaMKIIδ也无法诱导线粒体DNA外漏和后续炎症反应，由此明确了CaMKIIδ通过开放该通道来控制线粒体DNA释放这一关键环节。
研究团队还构建了第280位丝氨酸突变为丙氨酸的CaMKIIδ突变体腺病毒，在体注射后子代心脏中该位点的O-GlcNAc修饰被特异性消除，高糖引起的心肌纤维化、细胞肥大和心功能下降均得到明显逆转，而在脂多糖二次炎症打击模型中，高糖暴露的子代对脂多糖刺激表现出更剧烈的线粒体DNA释放和STING通路活化，心肌功能恶化也更为严重。DON治疗能够显著降低血浆线粒体DNA拷贝数并抑制STING-TBK1-IRF3磷酸化级联，从而保护心脏收缩功能和结构完整性，这些药理学和遗传学干预结果从正反两个方向验证了O-GlcNAc-CaMKIIδ-mtDNA-STING炎症轴在疾病进展中的因果关系。该研究首次将蛋白糖基化修饰、线粒体DNA介导的固有免疫和胎儿心脏发育编程联系起来，提出胞浆线粒体DNA水平可能作为评估妊娠期糖尿病子代心肌炎症损伤的早期血清学指标，也为未来探索靶向CaMKIIδ第280位丝氨酸修饰或线粒体通透性转换孔的产前干预策略提供了实验依据。
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