上海
呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）是导致婴幼儿、老年人及其他易感人群急性下呼吸道感染的重要病原体。RSV首先侵入呼吸道黏膜，如何在激活全身免疫的同时建立有效的呼吸道黏膜免疫，是RSV疫苗研发面临的重要问题。
近日，重庆医科大学基础医学院万雨顺教授、重庆医科大学附属儿童医院刘恩梅教授和臧娜教授在Molecular Therapy上在线发表了题为Intranasal delivery of a vasoactive intestinal peptide-basedcircRNAvaccine induces systemic and mucosal immunity against RSV in mice的研究成果。本研究构建了一种基于血管活性肠肽-核衣壳融合蛋白（VIP-N）的受体引导型circRNA鼻内递送平台。其中，VIP负责识别细胞表面的VIP受体，SARS-CoV-2核衣壳蛋白N发挥核酸结合功能；带正电荷的VIP-N可与带负电荷的抗原编码circRNA通过静电作用自组装形成纳米复合物。
机制研究表明，VIP-N主要通过VIP受体依赖的 早期内吞途径 进入细胞，在人支气管上皮16HBE细胞和巨噬细胞中表现出较高的递送效率，且未引起明显的细胞毒性或炎症因子异常升高。与经典细胞穿膜肽TAT构建的TAT-N递送系统相比，VIP-N能够更有效地促进 circRNA 进入细胞并表达相应抗原。研究团队进一步制备了分别编码RSV G（ Type A/B ）和融合前构象F蛋白（Pre-F）的三种 circRNA 疫苗。所制备的 circRNA 经RNase R处理后仍保持稳定，并在25℃保存14天后保持较好的抗原表达能力。
在BALB/c小鼠中， VIP-N+circRNA 疫苗经鼻内免疫后产生的血清抗原特异性IgG水平与肌内注射总体相当，同时能够诱导支气管肺泡灌洗液中的抗原特异性IgA，并增加T-bet ⁺ CXCR5 ⁺ CD4 ⁺ Tfh1样细胞。疫苗诱导的免疫反应总体呈Th1偏向，表现为IgG2a水平高于IgG1，以及IFN-γ阳性CD4 ⁺ 和CD8 ⁺ T细胞反应增强。在三种候选疫苗中， VIP-N+circRNA-Pre-F 诱导了最强的中和抗体反应，并对RSV-A2和RSV-B9320表现出交叉中和及保护作用，可降低小鼠肺部病毒负荷并减轻肺组织炎症。在本研究的小鼠模型中，未观察到明显的Th2偏向或疫苗增强性呼吸道疾病相关表现。
本研究建立了一种兼具受体引导、自组装递送和鼻内给药潜力的 circRNA 疫苗平台，为同时激活全身免疫与呼吸道黏膜免疫提供了新思路。其中，编码Pre-F抗原的疫苗展现出较好的RSV跨亚型保护潜力，为新型RSV黏膜疫苗的进一步研发提供了实验依据。
该工作 具有以下 研究亮点 ：
1. 构建受体引导型VIP-N/ circRNA 自组装递送平台
将VIP的受体识别能力与N蛋白的核酸结合能力相结合，构建了非脂质的蛋白质递送系统。VIP-N可与 circRNA 通过静电作用自组装形成纳米复合物，并通过VIP受体依赖的早期内吞途径进入细胞，其递送效率优于经典TAT-N系统。
2. 鼻内免疫实现全身—黏膜双重免疫
VIP-N+circRNA 疫苗经鼻内免疫后产生的血清IgG水平与肌内注射总体相当，同时能够诱导呼吸道局部IgA、Tfh1样细胞及Th1偏向的CD4 ⁺ 和CD8 ⁺ T细胞反应，实现全身免疫与呼吸道黏膜免疫的协同激活。
3. Pre-F疫苗展现跨亚型保护潜力及良好免疫特征
VIP-N+circRNA-Pre-F 对RSV-A2和RSV-B9320均表现出较强的交叉中和及保护作用，可降低小鼠肺部病毒负荷并减轻肺组织炎症。在本研究小鼠模型中，未观察到明显的Th2偏向或疫苗增强性呼吸道疾病相关表现。
图 . VIP-N 介 导的RSV circRNA 疫苗自组装及其诱导全身—黏膜双重免疫的示意图 : 带负电荷的抗原编码 circRNA 与带正电荷的VIP-N融合蛋白通过静电作用自组装形成纳米复合物。经鼻内或肌内免疫后，该疫苗可激活B细胞，诱导抗原特异性IgG和IgA抗体反应；鼻内免疫还可促进Tfh1样细胞应答，为呼吸道黏膜IgA反应提供 持续 支持。同时，疫苗能够激活CD4 ⁺ 和CD8 ⁺ T细胞，并形成以IFN-γ相关反应为主的Th1偏向免疫。上述体液免疫、黏膜免疫和细胞免疫共同发挥作用，在RSV攻击后降低小鼠肺部病毒负荷并减轻肺组织炎症。其中，编码Pre-F抗原的疫苗对RSV A、B亚型表现出较好的交叉中和及保护潜力。
该研究由重庆医科大学基础医学院、重庆医科大学附属儿童医院呼吸科 以及 重庆医科大学附属第一医院临床分子医学检测中心等单位合作完成。重庆医科大学基础医学院向俊奇、重庆医科大学附属第一医院临床分子医学检测 中心 许洁为 本文共同第一作者；重庆医科大学基础医学院万雨顺教授、重庆医科大学附属儿童医院刘恩梅教授和臧娜教授为本文共同通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2026.08.025
制版人：十一
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