Science封面论文：AI在一年内学会了从头设计复杂RNA结构，水平媲美人类专家

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

RNA分子能够折叠成复杂的三维结构，这些三维结构在很大程度上决定了其生物学功能，但从头设计全新的结构化 RNA 一直难以实现，受到了三维结构预测准确率有限的制约。

2026 年 8 月 27 日，斯坦福大学医学院Rhiju Das团队在Science期刊发表了题为：De novo design of RNA pseudoknots with deep learning 的研究论文，该论文还被选为当期封面论文。

该研究表明，当前已可以利用人工智能（AI）可靠地从头设计一种名为“假结”（Pseudoknot）的复杂 RNA 结构。在公民科学平台Eterna上进行的为期一年的竞赛中，AI 成功解决了 57 项设计挑战中的 95% 以上，表现与人类专家相当，进一步冷冻电镜结构解析显示，这些设计的 RNA “假结”有序折叠成了全新的三维构象，有时甚至呈现出 AI 并未被要求构建的复杂相互作用。这为从头开始自动设计基于 RNA 的治疗药物、传感器以及催化剂开辟了新途径。

这项研究表明，某些复杂的 RNA 设计任务或许无需先解决 RNA 的 3D 结构预测问题即可实现，这也标志着RNA 设计已迈入 AI 时代。

封面图中的每个示意图都是一种设计好的 RNA“假结”结构——RNA 分子中的环状部分与同一分子中相距较远的区域配对。在公民科学平台 Eterna 上，AI 在设计能折叠成这些“假结”结构的 RNA 序列方面，已达到与人类专家相当的水平。

一个困扰科学家多年的难题

RNA是生命体内一种至关重要的大分子，连接 DNA 与蛋白质，负责传递遗传信息、调控基因表达，甚至催化生化反应。此外，许多病毒（例如新冠病毒）的遗传物质本身就是 RNA。

RNA 要发挥功能，必须先折叠成特定的三维结构，其中有一类特别复杂的结构叫做——“假结”（Pseudoknot），其由茎环结构的环区序列与其他区域的碱基交叉配对形成，在核糖体移位、病毒复制等关键生命过程中扮演着重要角色。

长期以来，科学家一直梦想着能“按需设计” RNA，就像工程师设计桥梁一样。但这件事难在哪里呢？

难在预测。

目前，我们预测蛋白质三维结构的能力已经相当厉害，AlphaFold 就是代表。但预测 RNA 结构的工具，还远算不上精准。尤其是对于人造的、自然界不存在的 RNA 分子，结构预测更是难上加难。

一场特殊的“人机大战”

为了攻克这个难题，一群科学家发起了一个名为“OpenKnot”的挑战赛，赛场设在了一个叫 Eterna 的公民科学平台上，Eterna 是一个在线游戏平台，全球各地的玩家（很多并不是专业科学家）可以通过游戏的方式，尝试设计 RNA 分子。

比赛分为几轮，总共涉及 57 个不同的“假结”结构作为设计目标。

参赛选手有两类——

• 人类专家：Eterna 平台上那些经验丰富的专业玩家；

• AI 算法：包括 MPNN-fixbb、gRNAde、Struct2Seq 等多种深度学习模型。

第一轮比赛的结果并不令人意外——大多数 AI 算法表现不佳，远不如人类专家。但科学家们很快发现了一个关键线索：一个名为RNet的神经网络模型，能够很好地预测 RNA 分子的化学图谱。这意味着，AI 可以先“模拟实验”，再筛选出最有希望的设计方案。

在第二轮比赛中，AI 算法们利用 RNet 模型进行预筛选，结果大幅提升。到了第三轮和第四轮，面对全新的、从未见过的“假结”结构，AI 算法们的表现已经和人类专家不相上下。

具体数据有多强？

在 20 个新的设计目标中，AI 和人类都成功解决了其中的 19 个，成功率高达 95%。只有一个特别棘手的结构（代号 P16）难倒了所有人类和 AI。

如何确定这些 AI 设计的 RNA 真的折叠成了正确的三维结构呢？研究人员使用了三重验证：

第一重：化学探针检测，使用 SHAPE 技术，逐个检查 RNA 分子上每个核苷酸的状态。如果某个位置的碱基确实按照设计配对了，它就会表现出特定的化学信号。

第二重：“破坏-修复”实验，如果怀疑某两个碱基形成了配对，就故意改变其中一个碱基，看看会不会破坏结构；然后再同时改变两个碱基（互换配对方式），看看能不能恢复原来的结构。如果结构真的被“修复”了，那就证明最初的配对确实存在。

第三重：冷冻电镜直接观察，这是最直观的证据，研究人员挑选了几个 AI 设计的 RNA 分子，用冷冻电镜给它们拍了“高清照片”。结果显示，三个 AI 设计的 RNA 分子都折叠成了精确的三维结构，分辨率最高达到 2.9 埃（相当于原子级别）。这些结构不仅完全符合设计要求，还展现了一些 AI 并没有刻意设计、却自然形成的额外相互作用。

AI 设计的假结 RNA 的冷冻电镜结构

真正的突破在哪里？

这项研究的意义不仅仅在于 AI 能设计 RNA 了，它还揭示了一个更深层次的转变——过去，设计 RNA 需要先精确预测它的三维结构；而现在，AI 绕过了这一步，直接根据二维序列结构信息就能成功设计。正如论文作者所说：一些困难的 RNA 设计任务，或许不需要先解决 RNA 三维结构预测问题，就可以变得可行。这对于开发新型 RNA 药物、设计 RNA 纳米机器、甚至理解生命起源，都有着深远影响。

更重要的是，这些 AI 算法之间并没有表现出明显的优劣之分，但它们设计的序列却互不相同、各有特色。这说明，未来的最佳策略可能是组合多种 AI 算法，取长补短。当然，这项研究虽取得了重大突破，但还无法精确预测和设计 RNA 中那些精细的非经典相互作用——而这些相互作用恰恰是 RNA 实现催化等功能的关键。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aeg6829