北京
哈佛大学医学院与威斯生物启发工程研究所的 George Church 团队开发出一款名为 AGENTEX 的新工具，把蛋白质设计可用的“氨基酸字母表”从天然的 20 种扩展至 34 种。这套系统无需改造活细胞基因组，在试管中就能批量构建新型蛋白质。相关研究成果已于当地时间 8 月 26 日发表在《自然》。
绕开活细胞，直接在裂解液中合成
中学课本里提到，自然界中的蛋白质主要由 20 种氨基酸构成。由于编码氨基酸的密码子存在冗余，例如 UCU、UCC、UCA 和 UCG 均编码丝氨酸，科学家长期希望重新分配部分密码子的功能。但过去重新编码基因组的方法耗时且干扰细胞正常功能——Church 团队在 2013 年用九年时间仅为大肠杆菌释放了一个密码子，又用了十年释放第二个，使细胞能利用最多 22 种氨基酸。
AGENTEX 则一次使 34 个密码子可定制，研究人员可制造含 34 种不同氨基酸的蛋白质。团队首先通过该工具设计并制造转运 RNA，为其指定天然或人工设计的氨基酸，随后筛选性能较优的转运 RNA，再设计与之匹配的工程化核糖体。把这些组分加入不含完整细胞、但保留蛋白质合成功能的裂解液中，即可合成具有新型氨基酸组成的蛋白质。
关键发现：转运 RNA 末端比想象中更“可塑”
研究过程中的关键发现，在于转运 RNA 末端区域的“可塑性”高于此前认知。每个转运 RNA 的末端均具有 CCA 序列，此前的生物学“教条”认为任何其他序列都会导致其无法被酶识别、无法携带氨基酸且不被核糖体允许进入。但团队借助名为 tSCAN 的工具发现，部分具有非标准末端序列（如 CGA）的转运 RNA 仍能成功携带氨基酸。
由于非 CCA 的转运 RNA 不会被天然核糖体接纳，研究人员可工程化设计仅与特定替代序列（如 CGA）配对的核糖体，从而构建一套独立于天然蛋白质合成系统的人工遗传密码系统。AGENTEX 提供了一套完整的自动化工作流程，包含免费开源的软件工具。研究人员可用其设计并生产具有不同非 CCA 末端序列和 34 种氨基酸的转运 RNA，并在裂解液中进行批量测试，随后选取最成功的转运 RNA，设计匹配的核糖体，在裂解液中生产新型蛋白质。
从实验室到自动化平台
这套方法还能与开源机器人平台（如 Opentrons）集成，实现数千种独特分子的并行构建、测试和进化，无需像此前那样为每种新氨基酸花费多年进行基因组重写。团队还表示，tSCAN 为研究与转运 RNA 相关疾病（如糖尿病和听力损失）的突变提供了新方法。
蛋白质合成是所有生命最基础的系统之一，其核心机制在数十亿年的进化中几乎没有改变。AGENTEX 的全称为 automated genetic tRNA expansion（自动化遗传转运 RNA 扩展）。该技术未来有望应用于新型药物、材料、食品等领域的研发。
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