【Angew. Chem. Int. Ed.】酯还原制备醚！室温下反应，可合成大位阻醚！

空间位阻醚（如α-叔醚和β-季碳醚）是生物相关分子（如天然产物和药物化合物）中常见的结构单元。其合成长期以来受限于传统SN2及其相关SN1方法的局限性，即由于严重的空间位阻或竞争性消除/重排途径导致反应活性低或不存在。

近期Yaseen A. A. 等人报道了一种铱催化的酯和内酯还原脱氧反应来合成空间位阻醚的通用合成方法。该方法使用市售、稳定储存的IrCl(CO)(P[OCH(CF3)2]3)2作为预催化剂（负载量1 mol%），以四甲基二硅氧烷（TMDS，4当量）作为末端还原剂，在室温下进行。该实用的合成方法操作简单，条件温和，环境友好，并以良好至优异的收率生成多种链状和环状醚产物。对照实验表明，IrCl(CO)(P[OCH(CF3)2]3)2/TMDS催化体系不仅能快速氢硅烷化酯生成混合硅烷基/烷基半缩醛中间体，还能直接催化缩醛还原为醚，揭示了该脱氧转化所需的Lewis酸性和氢化物性质。【Angew. Chem. Int. Ed.2025, e202508301；doi.org/10.1002/anie.202508301】

条件优化

作者提出通过酯的还原脱氧直接合成位阻醚，从天然或市售酯或内酯原料出发（或从羧酸和醇通过酯化两步制备）。先前方法使用化学计量的强金属氢化物试剂（如LiAlH4或DIBAL，），但需低温控制和两步操作，条件苛刻。

作者受Vaska配合物（IrCl(CO)(PPh3)2）与TMDS还原酰胺的启发，推测使用Vaska配合物的更强衍生物与合适硅烷可实现位阻酯的选择性还原脱氧。他们发现，用缺电子三(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙基)亚磷酸酯配体替代三苯基膦可显著增强羰基氢硅烷化反应性。以异丙基4-氟苯甲酸酯（7a）为模型底物进行优化：

1. Vaska配合物（Ir-1）与TMDS无反应。

2. 使用IrCl(CO)(P[OPh]3)2（Ir-2）实现8%转化，醚（8a）与硅烷化醇（9a）比例为60:40。

3. 使用IrCl(CO)(P[OCH(CF3)2]3)2（Ir-3）在甲苯中完全转化，比例90:10。

4. 优化后最佳条件：DCM溶剂，1.0 M浓度，4当量TMDS，1 mol% Ir-3，室温，24小时，得到异丙基醚8a收率95%（比例>95:5）。

底物范围

a) 酯的烷氧基应用范围（4-氟苯甲酸酯）：

• 异丙基（7a）到叔丁基（7b）醚收率优异（8b）。

• 酚（7c）和对甲氧基酚（7d）酯耐受，醚8c–d收率良好。

• 甾体仲醇（7e）、含三甲基硅基醇（7f）、薄荷醇（7g）、含炔醇（7h）酯均适用。

• 二酯7i双还原脱氧收率高（87%）。

• 含未保护仲醇的酯7j需额外TMDS用于原位硅烷化，收率良好。

• 其他位阻醇酯（7k–o）顺利还原为醚8k–o，收率71%–86%。

• 手性酯7e、7g–j、7o还原无外消旋化，收率良好至优异。

b) 酰基应用范围（异丙醇酯）：

• 3,4-亚甲二氧苯甲酰、4-甲氧苯甲酰、3-甲氧苯甲酰、2-甲氧苯甲酰、2-甲基苯甲酰酯（7p–t）得醚8p–t，中等收率反应。

• 直链脂肪羧酸异丙酯（7u, 7v, 7w，含未保护吲哚）为优异底物，醚8u–w收率良好至优异。

• 环己基羧酸异丙酯7x得醚8x收率良好。

• α-叔烷基羧酸酯7y–ad还原为醚8y–ad需无溶剂条件、2 mol% Ir-3，并加TMSOTf（1当量）促进混合硅烷基半缩醛离子化。

c) 其他合成相关例子：

• 叔丁基2-苯基乙酸酯7ae标准条件下还原为醚8ae收率优异（无法通过SN2制备）。

• 1-金刚烷基金刚烷-1-羧酸酯7af还原为醚8af收率67%（其他方法困难）。

• 较小位阻酯7ag和7ah调整条件后还原为醚8ag（70%）和8ah（62%）。

• 放大实验（1 mmol和4 mmol）使用0.5 mol%和0.25 mol% Ir-3仍高效。

• Glorius稳健性筛选显示耐受芳基溴、氯、碘和末端烯烃，但腈、硝基、吡啶和仲氨基甲酸酯不兼容或毒化催化剂。

d) 内酯还原为环醚：

• 六元内酯10a–c还原为环醚11a–c收率良好至优异，需TMSOTf（1当量）促进反应进行。

• 天然产物(3aR)-(+)-sclareolide（10d）用20 mol% TMSOTf还原为(−)-ambroxide（4）收率良好。

• 双环双内酯10e还原为天然产物eudesmin（11e）收率良好、非对映选择性优异，TMSOTf在-20°C添加避免差向异构化。

机理研究

• NMR监测显示模型底物7a还原生成硅烷化混合缩醛12（氢硅烷化直接产物）。

• 对于苯甲酸酯7a–7o、芳酰酯8p–t和直链脂肪羧酸酯7u–w、7x、7ae，无需外加TMSOTf即完全脱氧，表明Ir-3/TMDS兼具强氢硅烷化能力和Lewis酸性。

• 合成位阻二异丙基苄基缩醛13，在Ir-3/TMDS条件下顺利转化为醚14（收率优异），而Vaska配合物Ir-1无反应，证实Ir-3/TMDS生成Lewis酸性中间体，促进氧鎓离子形成和氢化物还原。

本文开发了一种高效、范围广泛的铱(I)催化的位阻酯脱氧还原生成醚的方法。该实用方法简单、单反应器、环境温度反应，依赖于市售且稳定储存的铱配合物IrCl(CO)(P[OCH(CF3)2]3)2（Ir-3）。对照实验表明，Ir-3与TMDS共同产生Lewis酸性，对活化底物或直链脂肪羧酸的位阻烷氧基酯，无需外加Lewis酸即可实现完全脱氧。

参考资料：Iridium-Catalyzed Reductive Deoxygenation of Esters for the Synthesis of Sterically Hindered Ethers；Yaseen A. Almehmadi, Anna J. Passmore, Pablo Gabriel, and Darren J. Dixon； Angew. Chem. Int. Ed.2025, e202508301；doi.org/10.1002/anie.202508301。