上海
结直肠癌 （CRC） 是我国高发的消 化道恶性肿瘤，其中 BRAF 突变亚型恶性程度高、侵袭能力强，患者整体预后显著差于 BRAF 野生型人群。维莫非尼 （ Vemurafenib ） 是 BRAF 突变结直肠癌重要靶 向治疗 药物，但临床中单药治疗极易出现原发或继发性耐药，目前仍缺少可有效逆转耐药的干预靶点与联合治疗策略。 铁死亡 作为铁离子依赖的程序性细胞死亡，是抑制肿瘤进展的重要机制。现有研究证实肿瘤细胞能够借助脂质代谢重编程抵御铁死亡、维持自身存活 。 脂肪酸延长酶 ELOVL6 已被报道参与脂肪酸代谢稳态调控 ， 但在 BRAF 突变 CRC 中上游调控机制及 铁死亡 逃逸的分子链条仍不清楚。
近日 ，上海交通大学医学院附属第九人民医院消化内科王东团队 在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research杂志上发表了题为Targeting the ANKRD54/ELOVL6 axis suppresses malignancy in BRAF mutant colorectal cancer by disrupting fatty acid metabolism and promotingferroptosis的研究论文 ，揭示了ANKRD54/ELOVL6轴调控脂肪酸代谢、促进铁死亡逃逸驱动BRAF突变结直肠癌恶性进展新机制。
研究团队首先挖掘 DepMap 与 CCLE 数据库中的单基因 CRISPR 敲除筛选数据集，分析发现 ANKRD54 敲除效应与 BRAF 突变状态高度相关。 以此为线索，团队整合临床肿瘤样本、肿瘤细胞系、患者来源类器官、基因编辑类器官以及裸鼠移植瘤模型开展多层次体内外验证，完整解析KAT2A/ANKRD54/CEBPB/ELOVL6促癌信号轴。
研究发现， ANKRD54在BRAF突变CRC中 特异性高表达，其高表达与患者不良预后显著相关。 机制上， 赖氨酸乙酰转移酶KAT2A 介 导 ANKRD54启动子区域 H3K27ac 乙酰化修饰， 进而激活 ANKRD54 转录 ；ANKRD54 蛋白入核后 与转录调控因子CCAAT/增强子结合蛋白β（CEBPB） 形成复合物 ， 协同促进下游 ELOVL6的表达 。 ELOVL6持续重塑肿瘤细胞脂肪酸代谢谱，改变胞内ROS、MDA、4-HNE等脂质过氧化指标 ， 调控 铁死亡 相关标志物PTGS2表达水平， 最终 抑制BRAF突变结直肠癌的 铁死亡 进程。靶向该信号轴能够重塑肿瘤脂肪酸代谢、恢复 铁死亡 水平，显著增强维莫非 尼靶向药物 疗效，为克服BRAF突变结直肠癌治疗耐药提供全新的联合干预策略。
靶向 KAT2A/ANKRD54/CEBPB/ELOVL6信号轴调控铁死亡 介 导BRAF突变结直肠癌 进展 示 意图
该项研究构建 “表观修饰 - 转录调控 - 脂质代谢重编程 - 铁死亡逃逸” 完整调控链条，证实 ANKRD54 可作为 BRAF 突变结直肠癌独立不良预后标志物，同时确立 ANKRD54、ELOVL6 为潜在可成药靶点，提出脂质代谢靶向联合 BRAF 抑制剂的创新治疗策略，为克服 BRAF 突变结直肠癌靶向耐药提供重要理论依据与转化新思路。
上海交通大学医学院附属第九人民医院消化内科 王东 主任医师 、刘亚萍 副主任医师 、侯一超 主治医师以及 仁济医院章庆伟 主治 医 师 为本文的 共同 通讯作者 ； 上海交通大学医学院附属第九人民医院消化内科 侯一超 主治医师 、吴迪 技术员 、同济大学附属东方医院魏艳玉 主治医师 、 上海交通大学医学院 八年制 余博慧 博士为文章 共同第一作者 。 上海交通大学医学院八年制邵东涵 同学 为本研究 作出 重要贡献，仁济医院章庆伟 主治 医 师 提供全方位学术支撑 ， 课题整体开展得到孟祥军教授鼎力支持。 这项工作得到 了 上海交通大学医学院附属 第九人民 医院 消化科 全体成员的大力支持。
原文链接：https://link.springer.com/article/10.1186/s13046-026-03809-0
制版人：十一
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