深度科学| Nat. Commun.: 单原子Cu光催化N-脱甲基化

编者语：

“有的人在追求N-甲基化，有的人在N-脱甲基化，条条大路通罗马！”

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背景介绍

N‑脱甲基化是药物代谢、药物化学以及胺类分子后期结构修饰中十分关键的有机转化。N-脱甲基，即把叔胺分子上多余的甲基精准切掉，变成活性更强或水溶性更好的仲胺，是极其重要却极其“挑剔”的化学反应。吗啡变成解救阿片过量的纳洛酮、抗抑郁药氟西汀代谢为诺氟西汀，靠的都是这一步。人体里，细胞色素P450酶天天在做这件事，但试验台上的化学家却常常束手无策。传统方法用剧毒溴化氰，或依赖昂贵、难回收的铱、钌等贵金属光催化剂，成本高、污染重，反应还容易“用力过猛”，把仲胺继续氧化。

图1.N-脱甲基化

2026年8月19日，德国拜罗伊特大学Shoubhik Das和Adam Slabon团队在Nature Communications期刊发表了题为"An Atomically Dispersed Copper-Catalyst Lights the Way to Selective N-Demethylations"的研究论文，开发了一种地球上储量丰富的铜（Cu）单原子催化剂。催化剂中Cu分散在改性石墨相氮化碳(f-gC3N4)上，模拟酶催化的精准性，同时保持催化剂的可回收性和实用性。在390 nm光照和空气中，高选择性实现叔胺选择性N‑脱甲基与N‑脱烷基转化，且催化剂可重复使用十次以上不失活。

图2. N-脱甲基化反应的概念框架和反应设计

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图文解析

1. 催化剂设计

催化剂制备将微量的Cu(NO3)2 • 3H2O、2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲腈和双氰胺在水中混合、烘干，在550 °C煅烧获得催化剂。该催化剂中，Cu以孤立的单个原子形式，被四个氮原子牢牢“卡”在氮化碳骨架的空穴里，形成类似分子配合物的Cu-N4配位环境（图3）。

像差校正扫描透射电镜（HAADF-STEM）在暗场像中观察到了一个个孤立的亮点即为Cu单原子，X射线光电子能谱（XPS）显示表面Cu信号低到探测不到。说明Cu没有聚集成块。X射线吸收精细结构谱（XANES/EXAFS）显示Cu的价态介于+1价的Cu2O和+2价的CuO之间，呈现介于两者之间的部分正电荷态。傅里叶变换后的EXAFS谱只在约1.5 Å处出现Cu-N/O配位峰，完全没有金属Cu特征的Cu-Cu峰(约2.2 Å)，证明Cu是以离子/单原子形式弥散分布，而非金属颗粒。电子顺磁共振(EPR)谱显示一个未成对的Cu2+电子与周围四个等价氮核发生磁耦合的经典特征，系列表征证实铜被四个氮包围，形成Cu单个原子。

图3. Cu@f-gC3N4光催化剂的表征结果

2. 反应设计

以N, N-二环己基甲胺为模型底物，系统优化了碱、氧化剂和溶剂等条件。最优条件为：0.2 mmol底物、5 mg Cu@f-gC3N4、1.0equiv.特戊酸铯（CsOPiv）、乙醇（0.1 M）、氧气气氛、390 nm光照，目标产物二环己胺的产率达89%。对照实验表明，无铜的f-gC3N4产率仅为30%，证明Cu掺杂至关重要，省略催化剂、碱、氧气或光照时反应完全不能进行，凸显了各反应要素的必要性。

图4. 反应条件优化

团队通过系统的条件优化发现：乙醇这种“质子性”溶剂效果最好，能促进氧气还原生成水，而这些水是反应最后一步水解所必需的原料，换成乙腈这类非质子溶剂，产率明显下降。氘代实验进一步证实，乙醇本身充当反应中的氢源。

图5. 实验机理研究

机理显示（图5），催化剂被光激发后，产生电子-空穴对，带负电的电子跑向导带,把周围的氧分子还原成超氧自由基负离子(O2•-)，带正电的空穴则留在价带，把叔胺氧化成“氮自由基阳离子”。这时超氧自由基从叔胺的甲基上“拔走”一个氢原子，生成高活性的亚胺正离子(C=N⁺)中间体。研究者通过多种手段捕捉到了这条路径上的每一个中间体，过氧化氢（H2O2）被核磁和碘化钾-淀粉试纸检出，自旋捕获EPR显示，体系存在DMPO-超氧自由基加合物，用对苯醌淬灭超氧自由基后产率骤降，证明它起着关键作用，原位红外光谱也捕捉到了瞬态出现、随后消失的C=N⁺伸缩振动峰，甲醛试纸检测更是直接证明了甲基被切下后以甲醛形式释放。最后，这个亚胺中间体被反应体系中原位生成的H2O水解，断开C-N键，同时释放甲醛，生成目标仲胺产物，完成一次完整的催化循环。

3. 理论计算

密度泛函理论（DFT）计算显示，氢转移、水解、C-N断裂等关键步骤的能垒都在13~24 kcal/mol之间，是室温光照条件下可以跨越的“门槛”。更有意思的是，计算还解释了这个催化剂为何格外耐用：此前有研究指出，碳氮化物负载的Cu单原子在反应中容易发生结构坍塌、Cu被不可逆还原。而这项工作里，催化剂骨架上特意引入的芳胺基团像一个“支架”，让Cu周围的氮配位环境变得更加刚性，阻止了Cu向不稳定的线性构型塌缩。同时，氧分子在带隙内引入的“虚态”能优先接住光生电子形成超氧自由基，从而让Cu始终维持在+2价，不被过度还原，这也是该催化剂能连续使用超过十次而活性几乎不衰减的原因。

图6. 激发态动力学和催化循环演化

4. 从实验室分子到真实药物

这套体系的适用面相当广，从环己胺衍生物、哌啶类化合物，到含羟基、酯基的功能化脂肪胺，再到咔唑、吖啶酮等芳香及杂环胺，产率大多能达到40%~90%。值得注意的是，成功应用于真实的药物分子生物碱洛贝林，其被选择性N-脱甲基，三环类抗抑郁药丙咪嗪被转化为抗癫痫药卡马西平的核心骨架，雄酮类甾体分子也顺利完成转化。反应还可放大到10 mmol规模，产率依然可观，展现出走向实际应用的潜力。

图7. N-脱甲基化的底物范围

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总结

该研究用一种廉价、易得的Cu元素，通过简单的混合、热解过程制备了结构明确、机理清晰、可回收十次以上的单原子Cu光催化剂，在390 nm光照和空气的温和条件下实现了对叔胺的高选择性N-脱甲基/脱烷基反应。既摆脱了贵金属催化剂的高成本与污染问题，又通过详实的结构表征和机理研究，把这类多相催化过程变成了看得清、说得明的体系，为药物代谢研究和后期分子修饰提供了一条更绿色的路径。

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展望(巨人肩上前行)

1. N-甲基/N-烷基都能脱，做点其他光氧化呗；

2. 为什么使用2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲腈作为原料之一，不带CF3可以吗？

文献信息

Wenhao Su, Suman Pradhan, Jun Hu, Peng Ren, Nils Rockstroh, Alina Skorynina, Piotr Kuśtrowski, Susanna Monti, Giovanni Barcaro, Chaoqin Zeng, Jabor Rabeah, Aleksander Jaworski, Laura Simonelli, Adam Slabon & Shoubhik Das, An atomically dispersed copper-catalyst lights the way to selective N-demethylations, Nature Communications, 2026, 17, 8489.

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