Nature：绕过“内吞”！刘志博团队开发靶向抗癌药物递送新范式——结合即释放（BTR）

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

靶向药物偶联物，例如抗体-药物偶联物（ADC），已成为肿瘤学中一种具有变革性的治疗手段，预计市场规模将达到 260 亿美元。这类药物的释放逻辑是——“内化→释放”（Internalization-To-Release，ITR），药物偶联物先通过受体介导的内吞作用被内化进入细胞，然后进入溶酶体后连接子被酶切，在细胞内释放出有效载荷，发挥肿瘤杀伤作用。

这种 ITR 机制造成了双重瓶颈。首先，该机制将可靶向的蛋白范围限制在人类膜蛋白组的不足 10%，2000 多种膜蛋白中只有 180 种能够高效地被内化，研发竞争集中在了 HER2、TROP2 等少数抗原蛋白，导致了可成药靶点被极度压缩。其次，药物递送过程受到多步溶酶体转运通路累积效率低下的影响，最终仅有少量被内化的药物偶联物能成功释放其有效载荷。

因此，绝大多数肿瘤特异性的细胞表面抗原由于内化效率较低，仍属于一片未被开发的“蓝海”，这为扩大药物偶联物的治疗范围提供了巨大的机遇。

2026 年 8 月 26 日，北京大学/昌平实验室刘志博团队在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：A binding-to-release strategy for targeted anticancer drug delivery 的研究。

该研究提出了一种用于靶向抗癌药物递送的新策略——“结合→释放”（Binding-To-Release，BTR），让靶向药物偶联物绕过过去的“内化→释放”（ITR）限制，实现药物释放与内吞过程的解耦，极大地扩大了治疗性和诊断性靶向药物偶联物的应用范围。

药物偶联物，例如抗体-药物偶联物（ADC）和小分子-药物偶联物（SMDC），通常依赖高效的受体介导的内吞作用来释放药物有效载荷，对于大量内吞效率较低的靶点，药物偶联物会迅速解离并被清除，从而限制了其疗效。

FAP（成纤维细胞活化蛋白）就是一个典型案例，FAP 作为一个泛癌抗原，在超过 28 种癌症的肿瘤相关成纤维细胞上高表达，而在正常组织中几乎不表达，理论上是一个完美的癌症治疗靶点。

然而，由于 FAP 的内化效率较低，FAP 靶向的抗体药物偶联物（ADC）——OMTX705 在临床研发中受阻，这一困境凸显了旧范式的无奈——靶点再好，内化效率低，也是白搭，因此，亟需一种能够绕过内吞机制的药物释放模式。

刘志博团队的突破口来自一个朴素的思想实验——能不能让药物在“结合”的那一瞬间就释放，而不必等细胞把它吞进去？

这个“结合→释放”（Binding-To-Release，BTR） 策略的设想很美好，但要建立在化学现实之上——需要一种连接子，能够血液循环中足够稳定，且具有快速、邻近触发的裂解功能，从而实现不提前泄漏和精准释放。

研究团队从著名的SuFEx反应（六价硫-氟交换反应，属于新一代点击化学技术）中获得灵感，但发现直接用硫原子中心效果不好，研究团队做了一个关键的原子替换：把硫（S）换成磷（P），发展了全新的PhoPEx反应（五价磷-酚交换反应），显著提高了反应速率。基于PhoPEx反应的连接子，可实现多种有效载荷的高效、精准释放。以 FAP 蛋白为例，FAP 蛋白结合口袋里的 Tyr745 像一个分子剪刀，Tyr745 的酚羟基直接对PhoPEx 连接子的磷中心发动亲核攻击，剪断连接子，把其携带的有效载荷释放在肿瘤微环境中。这是一次真正的“proximity-induced cleavage”（邻近诱导切割），不需要内吞，也不需要溶酶体，只需要“结合”这件事本身。

接下来，研究团队验证了这种“结合→释放”（Binding-To-Release，BTR）策略的治疗应用，以 FAP 为靶标，将FAP-BTR-SMDC与传统的FAP-ITR-SMDC和FAP-ITR-ADC做头对头比较，结果显示，对于肿瘤内药物暴露（AUC₀₋₁₂₀ₕ），FAP-BTR-SMDC 的有效载荷 MMAE 的暴露量是 FAP-ITR-SMDC 的 5.9 倍，与 FAP-ITR-ADC 相当，同时显著减少了脱靶释放。这使得 FAP-BTR-SMDC 的肿瘤/血液分布比例是 FAP-ITR-SMDC 的 14.7 倍，是 FAP-ITR-ADC 的 3.6 倍；FAP-BTR-SMDC 的肿瘤/肝脏分布比例是 FAP-ITR-SMDC 的 55.1 倍，是 FAP-ITR-ADC 的 58.7 倍。这种生物分布特性显著提高了最大耐受剂量，并在多种肿瘤模型中实现了近乎完全的肿瘤消退。

研究团队进一步验证了 BTR 策略的可扩展性，研究团队选择了临床意义重大但内吞效率低的PD-L1作为新的示范靶点，通过对已有的 PD-L1 环肽配体进行工程化改造，在 Leu 位点引入 PhoPEx，保留了高亲和力。体外实验证实了 PD-L1-BTR-SMDC 能够特异性释放有效载荷 MMAE。在胃癌 PDX 小鼠模型中，PD-L1-BTR-SMDC 展现出优于 PD-L1-ITR-SMDC 的抗肿瘤疗效。研究团队还将 BTR 策略扩展到了基于 mRNA 展示法获得的 FAP 多肽，初步证明了通过 mRNA 展示高通量筛选 PhoPEx 肽药偶联物（PDC）的可行性。此外，研究团队还证实，BTR 策略不仅能“杀死肿瘤”，还能“识别识瘤”——同一个化学平台，既可以搭载细胞毒性载荷，也可以搭载荧光报告基团，实现了诊疗一体化（Theranostics）。

总的来说，这项研究建立了一个克服内吞难题的新框架，扩大了治疗性和诊断性偶联物的应用范围。

回到更宏观的视角，BTR 策略的真正价值在于——重新定义了“靶向药物递送”的新范式，旧范式（ITR）的本质，是把“靶向”和“释放”这两步绑定在内吞这个物理过程上，靶标必须“能够被内吞”才有资格被开发，这让 90% 的膜蛋白被拒之门外；而新范式（BTR）的本质，是把“靶向”和“释放”解耦，“靶向”由配体-受体结合负责，“释放”由靶标蛋白的结合口袋内的亲核残基邻近诱导切割负责，让那些内吞效率低的膜蛋白不再不可成药。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10971-0