Nat Commun丨挖掘双相障碍发病新路径：NIH盛祖杭（Zu‑Hang Sheng）揭示双相障碍突触能量稳态失衡新机制

双相情感障碍以躁狂与抑郁反复交替的情绪波动为典型特征，躁狂发作阶段患者可出现精力异常亢进、睡眠需求大幅下降、思维奔逸等表现，严重损害社会功能，但该疾病间歇性发作、无广泛神经元退行死亡的细胞机制，仍存在诸多待解谜题。

既往研究多聚焦神经元线粒体整体产能受损假说，却难以完全解释疾病的发作性特点；作为临床一线心境稳定剂，锂盐广泛用于躁狂发作干预，但其完整细胞作用通路尚未完全阐明。神经元突触传递高度依赖线粒体提供 ATP 与钙离子缓冲，突触局部能量稳态失衡，是否就是躁狂行为产生的关键？

2026年8月22日，美国国立健康研究院（NIH）盛祖杭（Zu‑Hang Sheng）研究员团队在《Nature Communications》上发表研究“Enhanced axonal mitochondrial motility and neural activity-induced energy deficits destabilize synaptic transmission in models of bipolar disorder”。

研究利用双相障碍患者诱导多能干细胞神经元、AKAP11 敲低小鼠神经元以及 Snph 敲除小鼠开展实验，发现轴突线粒体过度运动造成突触前线粒体驻留不足，引发活动依赖的突触能量缺陷、突触传递波动，是双相障碍躁狂表型的细胞机制；锂盐可借助 NCLX‑Miro1 信号通路恢复突触前线粒体驻留，改善能量稳态与躁狂样行为，为锂盐药效提供新解释。

通讯作者简介：盛祖杭（Zu‑Hang Sheng），美国国立卫生研究院 NINDS 高级研究员。主要研究方向为神经元轴突线粒体转运、突触前能量稳态，长期探索线粒体动态异常在神经、精神疾病中的病理角色，在 SNPH 线粒体锚定分子机制领域做出奠基性工作，多篇成果发表于 Cell、Nature 子刊、Neuron 等期刊，为理解突触能量代谢与脑疾病提供重要实验依据。

双相障碍模型神经元存在突触前能量与线粒体动态异常

团队构建两类细胞模型：双相障碍患者来源hiPSC皮层神经元；AKAP11敲低小鼠神经元（AKAP11是双相障碍风险基因）。

结果显示，模型神经元线粒体本身产能、膜电位无异常，但轴突线粒体运动性显著升高，线粒体在突触前反复进出切换，稳定驻留在突触前末端的线粒体占比下降。神经元持续激活后，突触前 ATP 水平快速耗竭。

电生理结果显示，神经元平均突触强度无改变，但突触传递逐次波动程度明显上升，短时突触抑制发生改变。双色活成像证实，患者神经元单个突触位点线粒体进出转运事件增多，轴突、突触总密度并未改变，说明并非线粒体数量减少，而是驻留锚定功能受损。患者神经元线粒体锚定蛋白 SNPH 表达下调，重新表达 SNPH 可以挽回突触前 ATP 缺陷。

因此，双相障碍神经元中轴突线粒体过度运动→突触前驻留不足→活动时ATP耗竭→突触传递波动。

Snph 敲除小鼠复刻躁狂样表型，锂盐可逆转相关异常

SNPH 负责将线粒体锚定在轴突突触前。

Snph 敲除小鼠出现活动亢进、探究行为增加、焦虑抑郁样行为降低、感觉运动门控受损，复刻双相障碍躁狂核心行为；杂合子小鼠 SNPH 蛋白减半，也出现部分躁狂相关表型。细胞层面，Snph 敲除神经元轴突线粒体运动亢进、突触前 ATP 耗竭、钙离子清除变慢。给予锂盐处理后，不依赖 SNPH 蛋白，即可降低线粒体运动水平，恢复突触前线粒体驻留，改善 ATP 供给与钙离子缓冲能力，降低突触传递波动，修复短时突触可塑性。动物实验表明，慢性锂盐给药能够全面逆转敲除小鼠躁狂样行为；而心境稳定剂丙戊酸钠无法改善该系列细胞与行为表型。

因此，Snph敲除小鼠表现躁狂样行为；锂盐能逆转，丙戊酸钠无效。

锂盐如何代偿SNPH缺失？

机制实验表明，锂盐通过线粒体钠‑钙‑锂交换体 NCLX 促进线粒体基质钙离子外排，提升线粒体膜周边钙离子微域信号；该效应依赖线粒体钙离子感应蛋白Miro1。使用 NCLX 抑制剂或者钙离子不敏感 Miro1 突变体，锂盐带来的线粒体驻留提升、突触能量修复效应全部消失。

因此，锂盐通过NCLX-Miro1通路延长线粒体突触前停留时间，代偿SNPH缺陷，恢复能量稳态。

解读：该研究提示，双相障碍部分亚型发病，源于突触前线粒体锚定缺陷带来的突触能量波动，而非全局线粒体功能崩坏，解释了疾病发作呈间歇性、神经元不发生退行死亡的特点。

全文总结

本研究结合人源诱导多能干细胞神经元、基因修饰小鼠，阐释双相情感障碍躁狂表型新机制。

SNPH 下调介导轴突线粒体过度运动，突触前线粒体稳定驻留不足，造成神经元活动时局部 ATP 供给与钙离子缓冲能力不足，带来突触传递不稳定，诱发躁狂相关行为。明确锂盐通过NCLX‑Miro1 通路代偿 SNPH 功能缺陷，恢复突触前能量稳态；同时对比丙戊酸钠，区分两种心境稳定剂细胞作用差异，为理解疾病异质性、开发靶向治疗提供新实验依据。

状态

线粒体锚定蛋白SNPH

线粒体运动

突触前能量

行为表现

正常

正常表达

锚定驻留

ATP充足、传递稳定

情绪平稳

双相障碍/躁狂

↓ 表达下降

↑↑ 过度运动

ATP耗竭、传递波动

活动亢进、躁狂

锂盐治疗

仍低

通过NCLX-Miro1恢复驻留

ATP恢复、传递稳定

躁狂逆转

小编寄语：

精神疾病的病理机制远比我们想象得复杂，并不只是简单的心理情绪问题。双相情感障碍会给患者的生活带来沉重负担，长久以来，人类对躁狂抑郁交替发作背后大脑细胞层面的变化，仍存在诸多未知。

这项研究跳出线粒体整体受损的固有思路，告诉我们情绪紊乱可能来自线粒体的定位异常，经典老药锂盐的作用机制也得到进一步阐释。期待未来基于该机制能够开发出更精准的干预手段，帮助双相障碍患者更好地管控情绪波动，回归平稳的生活。

https://doi.org/10.1038/s41467-026-76722-x

欢迎转发分享