顶刊实锤！EGFR+TP53突变一线奥希替尼联合化疗疗效更好！

作者：seacat

FLAURA2研究的亚组分析提示奥希替尼联合化疗可改善EGFR突变伴TP53突变非小细胞肺癌患者的生存，不过这只是一个亚组数据，证据还不够过硬。

最近《美国医学会杂志》（JAMA）发表了一项来自中国的III期随机对照研究，专门纳入EGFR突变伴TP53突变的患者，研究结果证实，奥希替尼联合化疗相比奥希替尼单药延长患者中位无进展生存期18个月，达34个月，中位总生存期延长近12个月，达48.4个月。

奥希替尼联合化疗实锤可以改善EGFR突变伴TP53突变患者的预后，但随之而来也有更多的不良反应，尤其是联用铂类化疗的前几个月，因此患者若选用联合方案要做好评估和心理准备。

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联合治疗怎么做？

这项III期研究由中国17家医院共同完成，专门探讨了一个问题：对于这类"双重突变"的患者，一线使用奥希替尼联合化疗，是否比单独使用奥希替尼效果更好？

研究共纳入了294例患者，随机分成两组：

• 联合组（146例）：奥希替尼口服 + 培美曲塞/卡铂化疗（每3周一次，共4周期，即诱导期），之后继续用奥希替尼+培美曲塞维持
• 单药组（148例）：仅口服奥希替尼

图一 两组患者基线特征

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联合治疗让疾病控制时间翻倍

研究结果非常令人鼓舞。截至2025年11月的数据：

肿瘤无进展生存期（PFS）显著延长。

这是衡量治疗效果的核心指标，指从治疗开始到肿瘤长大或转移的时间。

• 联合组：中位34.0个月（约2年10个月）
• 单药组：中位15.6个月（约1年3个月）

简单来说，联合治疗让肿瘤受控的时间延长了18个月，疾病进展或死亡的风险降低了56%。

从无进展生存曲线看，两组从治疗一开始就明显分开，且联合组优势一直保持：

• 治疗1年后未进展：联合组78.5% vs 单药组60.7%
• 治疗1年半后未进展：联合组69.9% vs 单药组42.2%

图二 无进展生存期和总生存期曲线

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联合治疗肿瘤缩小效果更好

• 客观缓解率：联合组82.9% vs 单药组71.6%
• 中位缓解持续时间：联合组32.7个月 vs 单药组15.3个月（延长了一倍以上）

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各类型患者普遍获益

无论是男性还是女性、年龄大小、是否有脑转移、肝转移、是19外显子缺失还是L858R突变，联合治疗都显示出一致的获益。特别是：

• 有脑转移的患者：联合治疗同样有效
• L858R突变患者：这类通常被认为预后稍差的群体，获益也很明显

图三 无进展生存期获益亚组分析

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联合治疗总生存期呈现获益趋势

虽然总生存数据尚不成熟（仅30.6%的事件发生），但中期分析已显示联合组有生存获益趋势：

• 联合组中位总生存期：48.4个月
• 单药组中位总生存期：36.5个月
• 死亡风险降低43%（P=0.01）

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疾病进展后的后续治疗选择

当研究治疗停止后，两组患者接受后续治疗的比例相近，说明单药组的患者也有充足的治疗：

• 联合组停药后，77.6%接受了后续抗肿瘤治疗
• 单药组停药后，81.2%接受了后续抗肿瘤治疗

后续治疗包括放疗、化疗、抗血管生成药物、免疫治疗、其他EGFR靶向药，以及新型的抗体药物偶联物（ADC）等。单药组有更多患者后续使用了培美曲塞化疗（18.7% vs 1.7%），而联合组后续更多使用紫杉类化疗和EGFR/MET双特异性抗体。

图四 后续治疗

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不良反应：联合治疗毒性更大，但总体可控

疗效更好的同时，联合治疗的副作用也确实更多。这是患者和家属需要充分了解并权衡的。

常见不良反应（任何级别）

联合组最常见的副作用包括：

• 贫血（91.5%）
• 中性粒细胞减少（81.6%）
• 白细胞减少（78.0%）
• 血小板减少（63.1%）
• 口腔炎/口腔溃疡（63.1%）
• 腹泻（60.3%）
• 食欲下降（53.2%）
• 疲劳（41.8%）

单药组最常见的副作用包括：

• 淋巴细胞减少（53.4%）
• 腹泻（49.3%）
• 皮疹（46.6%）

严重不良反应（3级及以上）

联合组发生率为62.4%，单药组为14.9%。联合组主要是化疗相关的血液学毒性：

• 中性粒细胞减少：38.3% vs 4.1%
• 白细胞减少：24.1% vs 0%
• 血小板减少：23.4% vs 0%
• 贫血：9.2% vs 0.7%

对治疗的调整

由于副作用，联合组有更多患者需要：

• 暂停治疗：41.1% vs 8.8%
• 减量：19.9% vs 0%
• 停止治疗：26.2% vs 1.4%

值得注意的是，联合组有1例患者因严重血小板减少导致肺出血而死亡，这提醒我们在治疗期间需要密切监测血常规。

特殊关注的不良事件

• 间质性肺病/肺炎：联合组5.0%，单药组6.8%（奥希替尼的已知风险，两组相近）
• 心脏问题：心力衰竭联合组2.1%，单药组0.7%

图片来源：包图网

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生活质量：诱导期受影响，长期趋于稳定

研究也关注了患者的生活质量：

• 总体健康状态：联合组在化疗诱导期下降更快，但度过诱导期后，两条曲线基本平行。从数值上看，单药组的健康状态维持时间更长（26.3个月 vs 19.8个月）。
• 肺癌相关症状（如呼吸困难、咳嗽、胸痛）：两组恶化时间相似。
• 食欲和疲劳：联合组患者在食欲减退和疲劳方面表现稍差，这与化疗的副作用相符。

这意味着：联合治疗在带来更好疗效的同时，确实会在前几个月让患者承受更多不适，但这种差异在维持治疗阶段趋于稳定。

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这项研究对患者意味着什么？

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精准筛选获益人群

过去，FLAURA2研究已经证实奥希替尼联合化疗对广泛的EGFR突变患者有效，但联合治疗毒性更大、花费更高、便利性更差，是否所有患者都需要联合治疗一直存在争议。

TP53突变是EGFR突变肺癌中最常见的"共突变"（约占50%），与预后不良密切相关。这项研究首次在前瞻性随机试验中证实：

• 对于EGFR+TP53共突变的"高危"患者，联合治疗的获益非常显著
• 这支持了基于分子标志物进行个体化治疗的策略

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避免过度治疗

这项研究的另一层意义在于：既然TP53突变患者从联合治疗中获益最大，那么TP53未突变（野生型），也不存在其他高危因素的患者，或许单独使用奥希替尼就能获得足够好的疗效，从而避免承受不必要的化疗毒性。

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为中国患者提供本土证据

该研究完全在中国人群中进行，其结果对中国患者的临床决策具有直接的参考价值。

图片来源：包图网

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给患者的建议

如果您是EGFR突变合并TP53突变的晚期肺癌患者：

1. 联合治疗是一个值得认真考虑的选择：它显著延长了肿瘤控制时间，且总生存也呈现延长趋势。

2. 充分了解副作用：化疗会带来骨髓抑制（血细胞减少）、乏力、食欲下降等，需要定期验血，注意感染和出血风险。

3. 与医生充分沟通：评估自己的身体状况是否能耐受联合治疗，了解如何预防和处理副作用。

4. 关注生活质量：虽然联合治疗在疗效上优势明显，但前几个月的生活质量可能受到影响，需要做好心理准备和支持。

参考文献

Zhou T, Zhou H, Gao F, et al. Osimertinib With or Without Chemotherapy in Advanced Non–Small Cell Lung Cancer With EGFR and Concurrent TP53 Mutations: A Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online August 10, 2026. doi:10.1001/jama.2026.10599

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