Nat Immunol封面专题丨5篇综述聚焦“关键的纽带”——神经免疫连接

探索免疫系统与神经系统之间的连接，是当今生物医学研究中最令人兴奋且最具前景的领域之一。它有望深化我们对复杂生物学的理解，揭示分子通路与相关病理机制，并最终为开发有效的治疗手段提供可能。作为“神经与免疫连接专题”（Focus on Neuroimmune connections）的一部分，Nature Immunology特邀了5篇综述与展望，以总结近期的研究进展，并探讨该领域的挑战与优先发展方向（其中在7月刊中，刊发了1篇展望和3篇综述，另外一篇综述还未在线）。

炎症记忆与表观遗传重编程

生物学意义上的记忆可在多个组织层面进行编码：从神经元网络中突触的长时程增强（LTP），到抗原特异性记忆B细胞和T细胞的分化，再到免疫与非免疫细胞的表观基因组重编程。哈佛医学院Francisco J. Quintana和Jessica J. Ye发表了展望文章（Perspective）中Epigenetic mechanisms of inflammatory memory in the central nervous system，讨论了中枢神经系统（CNS）中的免疫与非免疫细胞对炎症事件编码表观遗传记忆的能力。为了建立这种“炎症记忆”（inflammatory memory），由初次刺激诱导的表观遗传修饰必须能够改变基因表达，从而影响细胞对后续刺激的反应方式。与其他巨噬细胞类似，小胶质细胞（microglia）在受到二次刺激时能产生更强烈的反应——例如，通过上调参与炎症、抗原递呈或吞噬作用的基因表达。此外，星形胶质细胞（astrocytes）、神经元和少突胶质细胞（oligodendrocytes）同样展现出了通过DNA、组蛋白及染色质修饰来表观遗传化编码炎症记忆的能力。作者们探讨了支撑炎症记忆的核心机制、诱导的“记忆”类型，以及这种致敏效应（priming）对精神分裂症、自闭症谱系障碍（ASD）和神经退行性疾病等神经系统疾病易感性的影响。

经典免疫分子对大脑功能的调节

加拿大韦仕敦大学（Western University）的Robyn S. Klein发表了综述文章The neuroimmune system and cognition，阐述了经典的免疫分子如何作为正常大脑功能（尤其是学习与记忆）的调节剂。诸如模式识别受体（PRRs）、补体蛋白、主要组织相容性复合体I类分子（MHC-I）、细胞因子和趋化因子等先天免疫分子，在所有脑驻留细胞中均有表达，并调节着突触重塑、修复以及突触网络维持等关键生理过程。Klein提出了一个整合的“神经免疫系统”（neuroimmune system）概念，即神经细胞与免疫细胞通过通用的分子语言来传递信息、支持功能并促进修复；同时，作者系统回顾了证实先天免疫蛋白有助于维持编码记忆的突触网络的证据。例如：神经元中MHC-I的表达会影响突触可塑性和突触结构；补体介导了小胶质细胞对突触的清除；突触处表达的细胞因子对正常认知至关重要；而抗菌蛋白已被证实是参与记忆的神经元网络的核心调节剂。在最原始的多细胞生物中也能检测到神经元表达经典的先天免疫受体，这表明免疫系统与神经系统在进化上存在着深刻的古老联系。

星形胶质细胞的先天免疫角色

星形胶质细胞曾被认为纯粹是“支持性细胞”，而如今它们已被公认为先天免疫的关键参与者。纽约大学纽约大学格罗斯曼医学院的Shane A. Liddelow团队发表了综述Innate immune signaling and functions in astrocytes，讨论了介导星形胶质细胞免疫功能的信号通路。与外周先天免疫细胞类似，星形胶质细胞表达一套模式识别受体库，在特定情境下，这些受体能启动细胞内源性的免疫程序。作者们回顾了证实星形胶质细胞表达Toll样受体（TLRs）、核酸传感器、炎性小体组分和清道夫受体的证据。这些受体使星形胶质细胞能够感知感染和细胞应激，从而调节防御、碎片清除、免疫细胞招募以及与中枢神经系统的通讯，而这些受体的长期激活则会导致病理损伤。作者还探讨了星形胶质细胞研究仍处于起步阶段的领域，例如星形胶质细胞的可塑性或在脑内不同解剖区域的异质性。

适应性免疫与神经退行性疾病

尽管小胶质细胞功能障碍是神经退行性病变过程中的主要驱动因素，但越来越多的证据表明，适应性免疫系统同样参与了疾病的进展。华盛顿大学医学院David M. Holtzman团队发表了综述Adaptive immunity in the pathogenesis of neurodegeneration，总结了目前关于适应性免疫如何塑造阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）病程进展的理解。目前的证据主要表明，高表达细胞毒性基因且发生克隆扩增的CD8+ T细胞具有致病作用，而各种CD4+ T细胞亚型的功能相关性仍在探索中。作者仔细审视了关于CD8+和CD4+ T细胞在神经退行性变中作用的现有文献（这些文献往往存在冲突），并指出研究结果似乎取决于T细胞干预的时机（发病初期或疾病晚期）以及操作方式（生殖系敲除、条件性敲除或抗体介导的耗竭）。这些研究方法可能会影响发育阶段的角色、诱导补偿效应，或者受到技术因素（如耗竭不完全）的限制。此外，由于缺乏亚型特异性（例如，盲目耗竭所有CD4+ T细胞）以及疾病病理的变异性，使得结果的解读变得更加复杂。尽管目前对这些T细胞的同源抗原知之甚少，但在神经退行性变过程中，CD8+和CD4+ T细胞均发生了克隆扩增，作者由此讨论了神经退行性疾病中存在自身免疫机制的可能性。（注：在本年晚些时候将发表的一篇综述中，Becher及其同事将探讨细胞因子在中枢神经系统中的作用）

临床转化与治疗前景

本期专题的所有作者都讨论了这些前沿见解在治疗应用上的潜力。更清晰的分子通路可能为神经退行性疾病的治疗提供极具前景的靶点。更精准地抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，有望阻止突触丢失，甚至恢复神经发生（neurogenesis）。研究表明，免疫检查点阻断疗法（immune checkpoint blockade）能够减轻小鼠模型中的淀粉样蛋白斑块病变，并缓解认知能力下降和神经退行性变。尽管检查点抑制剂在神经退行性疾病中的作用机制可能与肿瘤治疗不同，但它们在对抗神经退行性变方面的潜力完全值得进一步深入研究。这些治疗潜力与基础科学洞见并存，深刻突显了探索神经-免疫连接（neuroimmune connection）的重大意义。

https://www.nature.com/ni/volumes/27/issues/7

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