APS丨抗焦虑药为何会上瘾？中国药科大学洪浩等揭示PrL‑LH环路调控雄性小鼠阿普唑仑诱导CPP的获得

日常生活中，阿普唑仑常被用于缓解焦虑、惊恐发作，但不少人会出现药物依赖，明明知道存在风险，却还是难以摆脱药物带来的心理渴求。为什么抗焦虑药物也会产生成瘾相关记忆？大脑中哪些神经环路参与了这类药物成瘾记忆的形成？

2026年8月19日，中国药科大学洪浩、陈志刚、龙燕团队在《Acta Pharmacologica Sinica》上发表研究“A prelimbic cortex-lateral hypothalamus circuit regulates acquisition of alprazolam-induced conditioned place preference in male mice”。

该研究利用条件性位置偏好模型发现， 10mg/kg 阿普唑仑可稳定诱导小鼠奖赏记忆； PrL 脑区 CaMKⅡα 神经元及其向外侧下丘脑 GABA 能神经元的投射环路双向调控阿普唑仑奖赏记忆形成，该环路不直接介导药物奖赏感受，只参与奖赏关联记忆建立，为阿普唑仑成瘾机制解析提供新实验依据。

阿普唑仑能形成奖赏记忆吗？

团队采用三室CPP装置，梯度注射0.5‑10mg/kg剂量阿普唑仑。

结果显示 0.5‑8mg/kg 剂量无法形成稳定位置偏好，10mg/kg 阿普唑仑可稳定诱导雄性小鼠 CPP，且该剂量不改变小鼠自主运动能力。 c‑fos 免疫荧光结果显示，阿普唑仑造模小鼠 PrL 脑区 c‑fos 阳性细胞数量显著升高，PrL 内大部分 c‑fos 激活细胞为 CaMKⅡα 阳性谷氨酸能神经元。光纤光度记录结果显示，阿普唑仑条件训练后 PrL CaMKⅡα 神经元钙信号显著增强。离体电生理进一步证实，阿普唑仑处理后 PrL CaMKⅡα 神经元兴奋性上升，同等电流刺激下放电频率相比对照组明显增高。

以上结果提示，PrL CaMKⅡα 神经元在阿普唑仑奖赏记忆形成过程中发生显著激活。

操控PrL CaMKⅡα神经元，能否改变阿普唑仑CPP？

接下来，团队采用化学遗传工具双向调控 PrL 脑区 CaMKⅡα 神经元活性。

在条件化训练阶段抑制该类神经元，小鼠阿普唑仑诱导的 CPP 显著减弱，动物运动能力不受影响；激活该类神经元，小鼠对药物配对环境的位置偏好出现增强，证明 PrL CaMKⅡα 神经元双向调控阿普唑仑奖赏记忆的获取。 病毒示踪证实 PrL CaMKⅡα 神经元存在大量投射至外侧下丘脑 LH。阿普唑仑条件训练后 LH 脑区 c‑fos 表达上调，光纤光度检测到 LH 脑区来自 PrL 的谷氨酸释放水平升高。利用逆行病毒实现环路特异性化学遗传操控，抑制 PrL‑LH 通路会显著削弱阿普唑仑 CPP 的形成；激活该通路有增强 CPP 的趋势，但组间差异未达统计学显著性，小鼠运动行为均无改变。

上述结果说明 PrL‑LH 神经环路参与调控阿普唑仑诱导奖赏记忆的获得。

这条环路是“产生愉悦”还是“记住愉悦”？

实时位置偏好 RTPP 实验发现，无药物条件下光激活 PrL 向 LH 的投射轴突末梢，不会引发小鼠位置偏好或厌恶，证明该环路不直接介导奖赏感受，而是参与药物‑环境关联记忆构建。 免疫荧光显示 LH 内被阿普唑仑激活的细胞以 GAD67 标记的 GABA 能神经元为主。离体电生理验证 PrL CaMKⅡα 谷氨酸能神经元与 LH GABA 能神经元存在直接单突触兴奋性联系。光抑制 PrL 投射到 LH 的轴突末梢会损害阿普唑仑 CPP，而化学遗传激活 LH 的 GABA 能神经元可以逆转该抑制带来的记忆损伤。

因此，PrL CaMKⅡα 神经元通过释放谷氨酸激活 LH GABA 能神经元，共同介导阿普唑仑相关奖赏记忆形成。

全文总述

该研究建立阿普唑仑诱导条件性位置偏好动物模型，筛选出10mg/kg 为有效造模剂量；发现阿普唑仑条件训练能够激活边缘前皮层 PrL 的 CaMKⅡα 谷氨酸能神经元，该类神经元可投射至外侧下丘脑 LH； PrLCaMKⅡα‑LHGABA环路双向调控阿普唑仑奖赏关联记忆的获取，该环路不直接产生奖赏感受，主要负责药物效应与环境线索之间记忆关联的建立，填补苯二氮䓬类药物成瘾神经环路研究的部分空白。

小编寄语：

阿普唑仑是临床常用抗焦虑药物，可缓解焦虑、惊恐带来的痛苦，但药物滥用、长期使用带来的依赖风险同样不可忽视。很多人只关注药物的镇静抗焦虑效果，却忽略大脑会把用药场景、环境线索和药物体验绑定，形成顽固的成瘾记忆。

本研究找到了参与这一记忆形成的大脑环路，它帮助我们进一步理解苯二氮䓬类药物成瘾发生过程，也提醒大家，这类精神类药物务必遵从医嘱规范服用，切勿自行加量、长期滥用。

https://doi.org/10.1038/s41401-026-01909-3

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