Adv Sci | 洋川芎内酯I靶向VDAC1抑制mtDNA-cGAS-STING信号通路缓解溃疡性结肠炎

溃疡性结肠炎（ ulcerative colitis, UC ）是一种病因未明的慢性非特异性肠道炎症性疾病，临床表现以腹泻、腹痛、便血为主，严重影响患者生活质量。目前 UC 的临床治疗选择仍然有限，亟需开发新的治疗策略。近年来， cGAS -STING 天然免疫通路在 UC 发病中的作用日益受到关注。该通路可识别胞质中异常存在的双链 DNA （包括从受损线粒体泄漏至胞质的线粒体 DNA ），激活下游炎症反应。然而，线粒体 DNA 如何释放至胞质并激活 cGAS -STING 通路，其具体分子机制尚不完全清楚。

近日，广东药科大学曾诚研究员团队联合吉林大学、河南大学等多家单位在Advanced Science上在线发表了题为SenkyunolideI InhibitsmtDNA-cGAS-STING Signaling in Macrophages via Targeting VDAC1 Oligomerization to Attenuate Ulcerative Colitis的研究论文。该研究发现，川芎（ Ligusticum striatum DC. ）的主要活性成分洋川芎内酯I（ senkyunolide I, SEI ）可直接靶向线粒体外膜蛋白VDAC1的K12位点，抑制VDAC1在应激条件下的寡聚化，从而阻断线粒体DNA向胞质的泄漏及下游cGAS-STING炎症通路的激活，最终缓解小鼠结肠炎。这一发现不仅为UC的治疗提供了新的候选药物，也确立了VDAC1-cGAS-STING信号轴作为UC治疗的可行靶点。

研究团队利用 DSS 诱导的急慢性结肠炎小鼠模型发现， SEI 能够剂量依赖性地减轻 UC 相关症状，包括体重下降、疾病活动指数升高、结肠缩短及炎症细胞浸润，同时修复肠道黏膜屏障功能，并抑制 M1 型促炎 巨噬细胞的极化。

在机制层面，研究者综合运用蛋白质组学、人工智能靶点预测及基于活性的蛋白质谱分析（ ABPP ）等技术，鉴定出 VDAC1 为 SEI 的直接作用靶点。进一步通过分子对接、细胞热位移分析（ CETSA ）、微量 热泳动 （ MST ）及分子动力学模拟等实验，证实 SEI 与 VDAC1 的 K12 位点特异性结合——该位点位于 VDAC1 的 N 端结构域 ，进化高度保守。 K12 残基在细胞应激时暴露，促进 VDAC1 寡 聚化形成大孔通道，使 mtDNA 得以释放至胞质。 SEI 与 K12 的结合有效抑制了 VDAC1 寡 聚化，从源头阻断了 mtDNA - cGAS -STING 信号轴的激活。

功能上， SEI 通过这一机制不仅抑制了 STING-TBK1-IRF3 磷酸 化及其 下游炎症因子表达， 还显著 减轻了线粒体损伤引发的氧化应激（降低 ROS 和 MDA ，恢复抗氧化酶活性），并抑制了 NLRP3 炎症小体 介 导的细胞 焦亡以及铁死亡 — —这些细胞死亡方式在 UC 肠上皮损伤中具有重要病理意义。体内过表达 VDAC1 K12A 突变体可显著削弱 SEI 的保护效果，进一步验证了 K12 位点的关键作用。

在临床相关性方面，研究者发现活动期和缓解期 UC 患者的结肠组织中 VDAC1 及 cGAS -STING 通路相关蛋白表达均显著高于健康对照，且 VDAC1 水平与疾病严重程度呈正相关，提示该信号轴在人类 UC 中同样具有重要意义。

该研究 报道了 SEI 作为 VDAC1 寡聚化抑制剂，通过靶向 K12 位点阻断 mtDNA 释放及 cGAS -STING 通路激活，从而多层面缓解结肠炎。与现有靶向 cGAS 或 STING 下游的策略相比， SEI 作用于炎症信号启动的上游环节，可能提供更根本的干预效果。 SEI 来源于传统中药川芎，具有良好的口服生物利用度和初步安全性，具有较好的临床转化潜力。这一发现不仅为 UC 治疗提供了新型候选药物，也为靶向 VDAC1-cGAS-STING 通路治疗慢性炎症性疾病开辟了新方向 。

广东药科大学叶 志 明、黄 翊 航、韩博 皓 、 广东省第二中医院 张磊为本文的共同第一作者。广东药科大学曾诚研究员、 吉林大学 许 志祥教授、 河南大学 菅 永 平 教授及广东药科大学刘冰教授为共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.77045

制版人：十一

学术合作组织

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