Nat Commun｜李磊等团队系统揭示一类新型转录起始遗传调控机制

全基因组关联研究（ GWAS ）已经发现大量与人类复杂性状和疾病相关的遗传变异。然而，超过 90% 的疾病风险变异位于基因组非编码区域，其靶基因及作用机制往往难以解释。传统研究主要关注非编码区变异对基因表达或可变剪接的影响，但仍有大量疾病风险位点无法通过这些经典调控机制得到解析，提示非编码变异可能通过尚未被充分解析的分子过程影响疾病发生。

转录起始是基因表达调控的关键环节。超过一半的人类蛋白质编码基因具有多个转录起始位点（ transcription start sites ， TSS ） 。其中，同一外显子上相邻的串联转录起始位点的选择性使用可使同一基因产生具有不同长度 5′ 非翻译区 （ 5′ UTR ）的转录本，而通常不改变其蛋白质编码序列。由于 5′ UTR 中含有上游开放阅读框（ uORF ）、 RNA 结构元件等多种调控元件，转录起始位点的选择可能进一步影响 mRNA 稳定性和蛋白质翻译效率。然而，这类转录起始调控在人群中的遗传基础，及其介导的人类疾病风险的影响仍缺乏系统研究。

近日，深圳湾实验室系统与物理生物学研究所李磊团队联合深圳湾实验室肿瘤研究所于晨团队在 Nature Communications 发表了题为 Alternative tandem transcription initiation links noncoding variants to human disease through translational control 的研究论文。该研究首次系统构建了人类多组织串联转录起始遗传调控图谱，揭示了非编码遗传变异通过改变转录起始位点选择、调控蛋白质翻译并影响疾病风险的一类新机制(图1)。

图 1 人类多组织串联转录起始遗传调控图谱

研究团队利用前期开发的 DATTSS 分析方法，整合分析了来自 49 种正常组织和 33 种肿瘤组织的 25,859 个 RNA 测序样本及其匹配的基因型数据，系统定量不同转录起始位点的相对使用水平。研究共鉴定出约 40 万个与串联转录起始位点选择相关的遗传变异，即 5′ UTR alternative TSS quantitative trait loci （ 5′aQTL ），影响 5,295 个基因，首次描绘了多组织覆盖的人类转录起始遗传调控图谱。

进一步研究还发现， 5′aQTL 呈现显著的组织特异性，其跨组织共享程度明显低于传统的基因表达数量性状位点（ eQTL ）。在不同组织中，平均约 36.6% 的 5′aQTL 相 关基因不能通过基因表达、可变剪接或可变第一外显子等传统分子 QTL 分析发现（图1），表明相当一部分串联转录起始位点选择是独立于基因表达水平的一类重要遗传调控过程。

除常见遗传变异外，研究团队还鉴定到 2,238 个跨组织异常转录起始事件。这些异常事件附近显著富集有害的罕见变异、 5′ UTR 和启动子区域的罕见变异（图1），说明常见变异和罕见变异均可通过调控转录起始位点选择影响基因功能。这一发现也为解析遗传病患者中的罕见非编码变异提供了新的分子表型和研究方向。

为进一步阐明转录起始位点的选择性调控机制与人类疾病之间的关系，研究团队整合了 5′aQTL 图谱与大规模 GWAS 汇总数据开展共定位分析。结果显示，在与 5′aQTL 共定位的疾病风险变异中，约 74% 无法通过传统 eQTL 分析识别（图1）。这意味着，仅考察基因 mRNA 表达量可能遗漏大量通过转录起始和翻译调控发挥作用的疾病风险变异。

在此基础上，团队建立了基于转录起始调控的全 转录组关联 分析方法（ 5′aTWAS ），共鉴定出 614 个与人类复杂性状和疾病相关的候选易感基因，其中包括 MAFF 等已知肿瘤相关基因（图1）。这些结果进一步证明，转录起始位点选择能够补充传统基因表达关联分析，为解释非编码疾病风险位点提供新的维度。

最后，研究团队以遗传变异 rs3120064 调控基因 OSGEP 转录起始为例，系统刻画 5′aQTL 介导癌症风险的分子机制。分子实验研究发现， OSGEP 的因果变异 rs3120064 能够影响转录因子 E2F4 结合，并改变转录起始位点的选择，使其 5′ UTR 延长从而引入上游开放阅读框。延长的 5′ UTR 显著抑制了 OSGEP 的蛋白质翻译，但并未显著改变其 mRNA 表达水平。进一步的细胞实验表明，降低 OSGEP 蛋白水平能够抑制乳腺癌细胞增殖。

这一结果揭示了一条不同于传统 “ 遗传变异 — 基因表达 — 疾病 ” 的调控路径：非编码遗传变异可以改变转录起始位点的选择，重塑转录本 5′ UTR 结构，进而通过 uORF 等元件调控蛋白质翻译，最终影响疾病风险(图2)。由于这一过程中 mRNA 总量基本保持不变，因此难以被常规基因表达分析捕捉。

图 2 变异的替代等位基因（ A ）通过介导 5′ UTR 延长而抑制癌症进展

综上所述，该研究系统揭示了串联转录起始位点选择在人类遗传调控和疾病发生中的重要作用，建立了连接非编码遗传变异、转录起始、蛋白质翻译与疾病风险的新机制。研究构建的多组织 5′aQTL 图谱及关联分析资源，将为非编码变异功能解析、疾病易感基因鉴定以及潜在诊疗靶点发现提供重要基础。 研究团队同时建立了公开的 5′aQTL 数据资源平台，供相关研究人员查询、可视化和下载：

https://bioinfo.szbl.ac.cn/5aQTLatlas/

深圳湾实验室系统与物理生物学研究所邹旭东博士、肿瘤研究所汪伟博士、系统与物理生物学研究所王一诺和陈慧为论文共同第一作者。栗星、陈淑馨，四川大学华西医院翁飞鸿以及宾夕法尼亚大学 Qin Li 教授等对本研究作出了重要贡献。深圳湾实验室李磊特聘研究员和于晨研究员为论文共同通讯作者。

文章网址：https://www.nature.com/articles/s41467-026-76741-8

制版人： 十一

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