Nature | 遗传背景塑造肿瘤演化轨迹

撰文 | 阿童木

癌症是体细胞不断获得突变并受到选择的演化过程。随着大规模肿瘤测序的发展，人们已经鉴定出大量驱动突变和突变特征，也逐渐认识到环境暴露、组织状态和免疫系统都会影响肿瘤发生。然而，同一个体原有的种系遗传背景如何参与这一过程，仍然缺乏清晰认 识 （详见BioArt报道： ； ； ） 。

这一问题在人类队列中很难直接回答。不同患者不仅携带不同的种系变异，还存在年龄、性别、饮食、生活方式和致癌暴露等多方面差异。即使在携带遗传性肿瘤易感突变的人群中，高外显率致病基因的作用也可能掩盖其他遗传因素。研究人员因此很难区分，不同人群中的肿瘤差异究竟源于产生了不同突变，还是相同突变在不同遗传背景中受到的选择不同【1,2】。

近日， 剑桥大学 Duncan T. Odom 、爱丁堡大学 Martin S. Taylor 和耶鲁大学 Sarah J. Aitken 等 合作在 Nature 杂志在线发表了题为 Genetic background sets the trajectory of experimental cancer evolution 的研究文章。通过在4 种遗传背景不同的小鼠中以统一环境和DEN暴露诱导肝肿瘤 ，作者发现 尽管多数肿瘤均依赖MAPK通路激活，不同遗传背景仍表现出不同的驱动基因偏好、全基因组加倍倾向、驱动事件数量和早期克隆命运 。本研究揭示了 种系遗传背景与体细胞驱动突变之间的上位互作共同塑造了肿瘤易感性与演化路径 。

作者选择C3H、BL6、CAST和CAROLI四种遗传背景的近交系雄性小鼠，于出生后第15天单次注射二乙基亚硝胺（DEN），共获得581个克隆独立的肝脏肿瘤，并开展全基因组测序、转录组测序和组织病理学分析。结果显示，不同品系对DEN诱导肿瘤的易感性差异显著：C3H约25周出现肿瘤，BL6和CAST分别为36周和38周，而CAROLI延长至78周。未处理小鼠中自发性肿瘤的发生趋势也基本一致，说明 遗传背景稳定地影响 了 肿瘤易感性 。

不过，肿瘤易感性并不能用突变数量简单解释。BL6和CAST肿瘤的碱基替换负荷整体高于C3H，但C3H反而最早发生肿瘤。不同品系在DNA修复状态和DEN突变特征方面确有差异，但突变负荷与肿瘤潜伏期并不一致，提示影响 易感性的关键可能不是产生了多少突变，而是哪些突变能够被选择并推动肿瘤形成 。

作者发现 遗传背景对基因组稳定性的影响在CAROLI中尤为明显。DEN引起的DNA损伤通常会在细胞分裂时分配到不同子细胞，使肿瘤基因组呈现染色体尺度的突变不对称。然而，约 1/3 的CAROLI肿瘤缺少这种特征，同时伴随细胞核体积增大、变异等位基因频率下降和突变负荷升高，符合早期发生全基因组加倍（WGD）的特征。CAROLI正常肝细胞的端粒较短，肿瘤中的端粒进一步缩短，提示端粒不稳定可能与损伤后WGD有关。发生WGD的CAROLI肿瘤随后积累了更多非整倍体和拷贝数改变。由此可见， 遗传背景能够从单碱基替换到全基因组加倍等多个尺度影响基因组稳定性，但这些差异仍不足以解释各品系的肿瘤潜伏期 。

进一步分析发现，尽管四种遗传背景的肿瘤演化路径不同，约95%的肿瘤均携带Braf、Hras、Egfr或Kras激活突变，表明它们共同收敛于MAPK通路激活。然而，具体选择哪个驱动基因以及发生何种氨基酸改变，则显著依赖遗传背景。例如，Hras第61位点突变在多个品系中均较常见，但Hras Q61L 在BL6肿瘤中完全缺失；CAROLI中发生WGD的肿瘤则几乎均由Braf突变驱动。MHC结合预测提示，BL6可能更容易呈递Hras Q61L 产生的新抗原，但免疫编辑无法解释更广泛的驱动突变偏好。这些结果说明， 不同遗传背景的主要差别并不只是容易产生哪些突变，更在于突变产生后能够获得多大的选择优势 。

转录组分析进一步支持了这一观点。不同品系和不同驱动突变的肿瘤均表现出相对一致的核心MAPK转录变化，但在p53应激反应以及PPAR、TGFβ等信号上存在明显差异。同一种Braf、Egfr或Hras突变，在不同遗传背景中可产生强度甚至方向不同的转录后果。 而 这种差异并非遗传背景效应和驱动突变效应的简单相加，而体现为种系遗传背景与体细胞驱动突变间的上位互作。换言之， 相同驱动突变进入不同的种系调控网络后，可能以不同方式影响增殖、应激、分化和凋亡，从而获得不同的选择优势 。

遗传背景还影响完成肿瘤转化所需的驱动事件数量 。C3H肿瘤通常只检测到一个驱动事件，而BL6、CAST和CAROLI肿瘤往往需要两个或更多驱动事件。这提示C3H细胞跨过恶性转化阈值所需的遗传改变较少，可以部分解释其较高的肿瘤易感性。

作者进一步利用DEN损伤持续存在所形成的多等位变异，重建肿瘤早期克隆历史。部分肿瘤的最近共同祖先可追溯到致癌暴露后的第一代细胞，说明一次突变暴发后即可迅速完成转化。这种情况在C3H中最为常见，而其他品系的肿瘤通常来自更晚代的共同祖先。进一步分析表明，这种差异主要不是由肿瘤形成后的强烈克隆清扫造成，而更可能源于肿瘤启动阶段的谱系丢失。C3H中较多早期细胞谱系能够存活并形成肿瘤，而其他遗传背景中的早期谱系更容易被淘汰，需要额外驱动事件才能继续扩增。因此， 遗传背景不仅改变驱动突变的选择，也设定了早期细胞完成恶性转化的门槛 。

研究还发现，同窝或同一个体环境可以协调肿瘤的昼夜节律以及部分代谢和免疫相关转录特征，也会影响端粒长度。但突变负荷、基因组不稳定性、驱动选择和早期克隆动力学主要与遗传背景相关。在这一高度控制的模型中，种系遗传背景比局部共享环境更能解释肿瘤可采用的演化路径。

总体而言，这项研究表明， 肿瘤演化并不是体细胞突变独立运行的过程。种系遗传背景会改变DNA损伤处理、基因组稳定性以及特定驱动突变产生的细胞后果，进而影响驱动突变选择、全基因组加倍、早期克隆存活和肿瘤潜伏期。其提出的种系—体细胞上位互作框架提示，即使携带相同的肿瘤驱动突变，不同遗传背景中的生物学后果也可能并不相同 。

不过，该研究使用的是幼年雄性小鼠DEN诱导肝肿瘤模型，尚未确定具体的种系因果变异，也不能直接将小鼠品系差异等同于人类祖源差异。未来需要在人类肿瘤队列和更接近自然发生的模型中，验证种系背景是否会系统性改变同一体细胞驱动的致癌能力和治疗反应。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10821-z

制版人： 十一

参考文献

1. Carbone, M. et al. Tumour predisposition and cancer syndromes as models to study gene-environment interactions.Nat. Rev. Cancer20, 533–549 (2020).

2. Garutti, M. et al. Hereditary cancer syndromes: a comprehensive review with a visual tool.Genes14, 1025 (2023).

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