首个III期mRNA癌症疫苗成功，肺癌会是下一个“应许之地”吗？

作者：雨过天晴

癌症疫苗可分为预防性与治疗性两大方向。预防性疫苗（如HPV疫苗）已广泛应用于肿瘤一级预防，而治疗性疫苗则是聚焦已发病患者，通过递送特异性肿瘤抗原激活机体免疫，清除微小残留病灶、抑制复发转移，研发难度极大，向来是抗癌领域的重要攻坚方向之一。

8月19日，这一领域终于迎来了历史性突破。Moderna公司与默沙东联合宣布，其个体化mRNA疫苗intismeran autogene（研发代号V940/mRNA-4157）联合帕博利珠单抗（K药），在手术切除后的高风险黑色素瘤患者III期临床试验（INTerpath-001）中达到主要终点，在无复发生存期和无远处转移生存期方面均取得统计学显著且具有临床意义的改善。此消息一出，瞬间刷屏医学界和病友圈，因为这是全球范围内首个在随机对照III期试验中取得阳性结果的治疗性mRNA癌症疫苗。

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这一突破不仅革新了黑色素瘤的治疗格局，也为肺癌个体化免疫治疗带来新的发展机遇。因为intismeran autogene还有多项针对非小细胞肺癌的III期注册研究已在全球范围启动。癌症疫苗的下一个重要突破口，也有可能就在肺癌领域诞生。

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从测序到AI筛选，一个专属疫苗的诞生

intismeran作为个体化mRNA疫苗，其技术核心在于“量身定制”，区别于传统固定靶点的通用型癌症疫苗，可实现真正意义上的“一人一药”，其技术体系融合了高通量测序、人工智能算法筛选、mRNA纳米递送等多项前沿技术。

首先是肿瘤组织的基因测序与突变分析。患者在接受肿瘤切除手术后，其肿瘤标本与正常外周血样本被同时送检，通过全外显子组测序和RNA测序，全面鉴定肿瘤细胞区别于正常细胞的基因突变，即所谓的新抗原编码突变。这些突变是癌细胞在发生发展过程中累积的、正常组织中不存在的特异性变异，构成了免疫系统识别“非我”靶标的理想来源。

为筛选出最优抗肿瘤靶点，研究团队依托AI智能预测筛选系统，筛选出了34个核心肿瘤特异性靶点，将其编码序列整合至mRNA载体。经脂质纳米颗粒递送进入人体细胞后，mRNA可翻译合成肿瘤抗原蛋白，模拟天然抗原呈递过程，有效激活特异性T细胞应答，构建长效抗肿瘤免疫记忆，精准清除残存肿瘤细胞，阻断复发转移通路。

支撑该成果里程碑价值的是INTerpath-001全球多中心III期研究。该研究于2023年7月启动，采用随机、双盲、安慰剂对照的最高循证等级设计，共纳入1137例完整切除术后的高危IIB-IV期黑色素瘤患者，按2:1比例分为mRNA疫苗联合帕博利珠单抗试验组、帕博利珠单抗单药对照组。

研究结果显示，联合方案显著达成无复发生存期（RFS）、无远处转移生存期（DMFS）双重主要终点，可有效降低高危黑色素瘤患者术后复发与远处转移风险，且安全性可控，无新增非预期毒性，充分验证了该技术体系的临床有效性与安全性。

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向肺癌延伸：多项III期研究已经启动

NTerpath-001研究的成功，不仅验证了mRNA新抗原疫苗在实体瘤中的普适性，也为肺癌领域研发提供了成熟技术体系。目前，intismeran正沿着同样的路径向非小细胞肺癌快速延伸，已经相继启动了INTerpath-002、INTerpath-009、INTerpath-014等多项关键III期研。

其中，INTerpath-002研究面向的人群为已接受根治性手术切除的II-IIIB期非小细胞肺癌患者，旨在评估术后辅助治疗阶段使用mRNA疫苗联合PD-1抑制剂能否降低复发率、延长生存。INTerpath-009研究则聚焦新辅助治疗场景，即在术前将intismeran联合帕博利珠单抗用于可切除的III期非小细胞肺癌患者。这些研究均采用随机、双盲、安慰剂对照设计，全球计划入组数千例患者，具体结果让我们拭目以待。这些研究的推进速度和质量，直接决定了mRNA疫苗能否在肺癌领域复制黑色素瘤的成功。

除intismeran外，全球首款专门针对非小细胞肺癌设计的mRNA疫苗BNT116也在临床开发中取得阶段性进展。BNT116可靶向非小细胞肺癌中频繁表达的六种肿瘤相关抗原（包括MAGE-A3、NY-ESO-1、PRAME等），属于“现货型”mRNA疫苗，与需要定制生产的intismeran不同，BNT116的抗原序列是预先确定的，任何符合适应证的患者均可使用，无需等待数月的生产周期，在可及性和成本方面更具有优势。

此前在2025年美国癌症研究协会年会上公的BNT116的I期研究数据显示，对于不适合铂类化疗、身体基础状态较差的晚期非小细胞肺癌患者，BNT116联合西米普利单抗的一线治疗客观缓解率达到45%，疾病控制率为80%，中位无进展生存期为9.9个月。安全性方面，治疗相关不良事件以1-2级为主，整体耐受性良好。基于I期研究的积极结果，BNT116的II期研究正在进行中，进一步评估BNT116单药或联合西米普利单抗在更大样本量、更广泛分期非小细胞肺癌患者中的安全性、耐受性、客观缓解率及肿瘤负荷减轻情况。

综合来看，无论是个体化的intismeran还是“现货型”的BNT116，mRNA疫苗在非小细胞肺癌领域的临床证据正在快速积累，从晚期后线向早期辅助和新辅助全面覆盖的态势已经形成。

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为何mRNA疫苗都与PD-1抑制剂联用？

纵观上述所有临床研究，一个共同的设计比较引人关注——mRNA癌症疫苗都与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用。其实，这一设计正是基于肿瘤免疫调控的核心机制，两种疗法作用互补、相辅相成。

PD-1/PD-L1抑制剂的核心作用为解除免疫抑制，重启免疫杀伤功能，即“松刹车”机制。肿瘤细胞可通过PD-L1与T细胞PD-1结合，抑制T细胞活性、实现免疫逃逸。PD-1抑制剂可阻断该通路，恢复T细胞杀伤能力，但也存在明显短板：仅能激活固有免疫细胞，无法生成肿瘤特异性免疫细胞，无法精准识别并清除肿瘤。

而mRNA肿瘤疫苗的核心作用为特异性抗原呈递，精准靶向肿瘤病灶，即“指方向”机制。疫苗主动向免疫系统呈递肿瘤专属抗原，为免疫体系提供精准攻击靶点，解决了免疫细胞无靶向目标的核心难题。

因此，二者联用便可形成完整抗肿瘤免疫闭环，mRNA疫苗负责培育特异性免疫细胞、锁定攻击靶点，PD-1抑制剂负责解除免疫抑制屏障，最大化释放免疫杀伤能力，实现1+1＞2的协同疗效，这也是联合方案成为主流临床设计的重要理论依据。

此外，mRNA疫苗与放疗的联合也同样具有理论依据和初步探索价值。放射治疗除了直接杀伤局部肿瘤细胞外，还能诱导免疫原性细胞死亡，释放大量肿瘤抗原，相当于在患者体内原位提供了“自体疫苗”的抗原来源。放疗与mRNA疫苗联合，理论上可通过不同途径协同激活抗肿瘤免疫应答，目前也已有Ⅰ期临床研究验证了这一策略的安全性和初步疗效。

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曙光已至，理性看待技术里程碑

INTerpath-001的阳性结果无疑是mRNA癌症疫苗发展史上的分水岭事件。它首次以最高证据等级的随机对照试验证明，个体化mRNA疫苗联合免疫检查点抑制剂能够为实体瘤患者带来具有临床意义的生存获益。但要强调的是，临床试验突破不等于临床普及，从研究落地到惠及普通肺癌患者，仍存在多重现实壁垒，患者仍需理性客观看待。

INTerpath-001研究的成功，已经在科学原理和临床实践两个层面打开了新疗法的大门。对于肺癌患者群体而言，黑色素瘤的今天或许就是肺癌的明天。在保持理性的同时，对这一技术路线保持关注和信心，才是当下最恰当的姿态。

图片来源：包图网

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