重庆大学石佳荣/陆军军医大学朱磊Angew. Chem.：HOMO-芳香性硫苯的合成及其性质研究

导语

新型芳香环的构建与修饰始终是有机合成化学的重要研究方向。硫苯，作为硫(IV)取代苯环一个碳的中性化合物，其结构存在平面构象和船式构象两种可能，分别涉及硫的3p或3d轨道参与共轭。然而，自1961年被首次提出以来，硫苯一直未受广泛关注，主要原因在于：该结构在自然界中尚未被发现、其合成条件苛刻、产率低、产物不稳定，且现有实验数据仅能证实其稳定构象为船式构象、且具有叶立德特性，对其芳香性的讨论仍停留在理论预测阶段。同时，硫苯的不对称合成至今未能实现，手性硫苯是否易于消旋化也有待验证。这些短板限制了硫苯的性质探索和实际应用研究。

概述

近日，重庆大学石佳荣课题组与陆军军医大学朱磊副教授合作报道了一种利用卡宾中间体合成HOMO-芳香性硫苯的新策略：通过将卡宾与硫醚的分子内反应与卡宾/炔烃复分解（CAM）反应结合来合成中性硫苯衍生物。首次以高对映选择性获得了稳定的手性硫苯。并通过理论计算和晶体学数据，确认硫苯的芳香性为HOMO-芳香性。此外，还对硫苯的化学反应性进行了初步探索，揭示了其独特的化学行为及应用潜力。

概述

作者首先合成了化合物1a–1d，并探索了它们在铜催化条件下的反应性。如图1a所示，当R²为对甲苯基、R¹为氢或甲基时，未能得到目标产物；但当R²为对甲苯基、R¹为苯基时，可以66%的收率得到目标产物2c。保持R¹为苯基，将R²换为乙基，同样以66%的收率得到目标产物2d。随后，将温度升至50°C时，可以85%的收率得到目标产物2c（图1b，条目2）。用Rh₂(OAc)₄或Au(PPh₃)Cl替代铜催化剂会导致收率下降（图1b，条目4、5）。如图1c所示，将硫取代苯环对位上的甲基换成H、OMe、F、Cl或Br，均能以良好收率得到相应产物2e–2i。增加硫邻位的空间位阻并未降低收率（2j–2l）。此外，将苯环替换为萘环也能以良好收率得到目标产物2m。

图1. 硫苯的合成

成功分离出一系列稳定的硫苯后，通过向反应体系中加入Box配体，可实现硫苯的不对称合成（图2）。并在此过程中获得了硫苯(R)-2i的晶体学数据，显示所得硫苯为R构型。

图2. 硫苯的不对称合成

除由重氮化合物生成卡宾的方法外，铜催化下炔烃与吡啶N-氧化物的反应也有望用于构建硫苯（图3）。

图3. 以炔烃为卡宾前体合成硫苯

随后，作者通过多种手段系统探索了硫苯的芳香性（图4）。如图4a所示：首先计算了化合物2c的核独立化学位移NICS(1)zz值为-7.24 ppm，表明在该结构中硫苯环具有明显芳香性；而文献报道的化合物A的NICS(1)zz值仅为-3.47 ppm，接近零，芳香性可忽略。芳香性谐振子模型分析表明，化合物2c中硫苯环的HOMA值为0.68，而已知化合物A中硫苯环的HOMA值为0.38，趋势与NICS一致。这说明不同结构的硫苯在芳香性与叶立德性质上差异显著：2c以芳香特性为主，A则更倾向叶立德结构。进一步计算显示，破坏2c共轭体系需较高活化能，芳香稳定能为31.0 kcal/mol（图4b），证明该结构中共轭作用极大的降低体系的能量。但静电势能面表明负电荷集中于酯基，环上碳原子相对富电子，硫原子缺电子，说明离域电子未良好分散至硫原子上（图4c）。感应电流密度各向异性（AICD）分析显示六元环上不存在抗磁环电流（图4d），说明硫苯的芳香性与传统芳香性具有较大区别。综合上述计算结果，硫苯六元环虽具一定芳香性，但其抗磁环电流被硫原子阻断，符合HOMO芳香性定义；同时酯基吸电子效应分散负电荷，进一步增强了其稳定性。

为验证该结论，作者解析了化合物(R)-2i的晶体结构（图4e），并与化合物A的晶体学数据（图4f）进行了对比。(R)-2i的两个环内C-S键长均等化程度明显高于叶立德型的A；且其环内C7-C10和C10-C11键长完全相等（1.378 Å），C6-C7键长为1.443 Å，短于典型C(sp²)-C(sp²)键长范围（1.45–1.46 Å），表明键长趋于均等，与HOMA结果吻合。此外，六元环中五个碳原子近乎共面，而硫原子偏离平面，二面角为152.71°，进一步证实硫苯符合HOMO芳香性特征。这些晶体学数据与理论计算相互印证，为硫苯的HOMO-芳香性提供了有力的实验与理论支持。

图4. 硫苯的芳香性研究

作者还探索了硫苯衍生物的紫外-可见吸收光谱与化学反应性。如图5所示，化合物(R)-2c、(R)-2o和4e在可见光区呈现宽吸收带，吸收边延伸至500 nm，表明其具有可见光激发潜力，有望用作可见光光敏剂。为验证该特性，作者用450 nm蓝光照射(R)-2c，结果表明该化合物确实能被激发并发生苯环1,2-迁移，生成化合物5和6，且手性转移优异。作为对比，在100°C无光照条件下，(R)-2c则发生苯基1,4-迁移生成化合物7，手性同样保持。上述结果说明，HOMO芳香性硫苯在光、热条件下展现出截然不同且优异的选择性。此外，以往的研究表明含硫不对称Stevens重排构建季碳中心难以实现高对映选择性。而在本研究中，作者发现手性硫苯骨架可立体专一性地快速转化为三种不同骨架的手性季碳产物，也一定程度上展示了该结构的独特性。同时，化合物2c可被间氯过氧苯甲酸氧化为8，也可与偶氮二甲酸二乙酯反应生成9。这些结果表明，HOMO芳香性硫苯既有别于传统芳香化合物，又兼具叶立德反应特性。

图5. 硫苯的性质研究

最后，通过密度泛函理论（DFT）计算阐明了该铜催化硫苯合成反应的催化机理（图6）。

图6. 反应机理计算

综上所述，本研究在温和条件下利用卡宾中间体成功合成了稳定的HOMO芳香性硫苯，并通过配体调控实现了不对称合成。DFT计算（NICS(1)zz、芳香稳定能、静电势能面、AICD）及化合物(R)-2i的晶体数据均证实其具有HOMO-芳香性特征。光照、加热及氧化等条件下的反应性研究展现了其丰富的化学反应性。机理计算表明该合成不涉及卡宾转移过程。

重庆大学化学化工学院2023级硕士研究生刘凤仪为论文第一作者，理论计算部分由朱磊副教授完成。

论文信息

Synthesis and Property Study on Homoaromatic Thiabenzenes Fengyi Liu, Cheng Xu, Hongyan Yang, Lei Zhu, Xuerong Wang, Chuang Mei, Yulu Song, Yao Lei, Jiarong Shi

Angew. Chem., DOI：doi.org/10.1002/anie.8287171

通讯作者简介

课题组合影

石佳荣副研究员简介：

石佳荣副研究员，2018年博士毕业于重庆大学化学化工学院，师从李杨教授，随后以师资博士后身份留校，2022年晋升副研究员，硕士生导师。独立工作以来，在利用苯炔、卡宾等活性中间体引发的重排反应方向上取得了系列研究成果。包括利用苯炔引发的Truce-Smiles重排构建联芳基化合物（Angew. Chem. Int. Ed.2026, 65, e19628），卡宾引发的[4,5]-重排实现苯环的对位选择性官能化（Angew. Chem. Int. Ed.2025, 64, e202507149），以及利用卡宾合成硫苯工作中发现的硫苯在光照和加热条件下发生的立体专一性[1,2]-或[1,4]-Stevens重排反应（Angew. Chem. Int. Ed.2026, e8287171）。主持国家自然科学基金青年基金项目和重庆市自然科学基金面上项目等项目。

欢迎对合成有机化学感兴趣的同学加入。联系方式：1138416789@qq.com。

朱磊副教授简介：

朱磊副教授，陆军军医大学药物化学教研室副教授，入选军队高层次人才计划：青年科技英才，陆军军医大学红医苗圃人才。主要从事有机合成反应机制研究及人工智能辅助药物设计，在J. Am. Chem. Soc.；Angew. Chem. Int. Ed.；Chem. Sci.等国际期刊发表论文80余篇，论文引用3000余次，H-index：34。主持国家级项目1项，军队项目1项，省部级项目1项。

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