一区佳作IF40+,北大团队从复方八子补肾胶囊中筛出活性成分,揭示其通过子宫内膜线粒体能量恢复生育能力的“补肾填精”现代化新机制

【写在前面】：本期推荐的是由北京大学第三医院妇产科生殖医学中心-女性生育促进国家重点实验室、教育部辅助生殖重点实验室（北京大学）、人口素质前沿技术协同创新北京重点实验室等研究团队合作近期发表于iMeta(IF44.4）的一篇文章，揭示八子补肾胶囊通过靶向衰老子宫内膜线粒体健康恢复生育能力。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Bazi Bushen Capsule restores fertility by targetingmitochondrial health in aging endometrium

与年龄相关的子宫内膜功能下降是女性生育问题的主要原因，但缺乏有效的治疗方法。本研究旨在探讨八子补肾胶囊对子宫内膜衰老的影响及其潜在机制。我们使用自然衰老的小鼠和D-半乳糖诱导的衰老人子宫内膜基质细胞系，以及原代人子宫内膜间质细胞，通过单细胞RNA测序、转录组分析、网络药理学和分子动力学模拟探索了BZBS的作用。我们的结果表明，BZBS通过激活AMPK-SIRT3通路改善了子宫内膜容受性和蜕膜化。BZBS的关键生物活性成分被鉴定为人参皂苷Rb1、Rb2、Rg5和木犀草素。具体来说，木犀草素通过调节PINK1/Parkin介导的线粒体吞噬和抑制Drp1来恢复线粒体稳态。这些发现表明，BZBS有效地恢复了子宫内膜功能，并为抵消与年龄相关的子宫内膜功能障碍提供了一种有前景的治疗方法，有可能提高高龄产妇的生育能力。

图文摘要

【前言】

由于社会经济发展以及生殖行为和生活方式的变化，延迟生育的趋势越来越明显，导致高龄产妇（AMA）的怀孕人数越来越多。有充分证据表明，女性生殖衰老与卵巢储备减少和胚胎非整倍体发生率升高密切相关，这两个因素都是体外受精（IVF）成功率降低的关键因素。然而，越来越多的证据表明，除了卵巢功能障碍外，子宫微环境的改变也是AMA女性生育能力受损的关键因素。这些发现强调了与年龄相关的子宫因素值得更多关注，强调了进一步阐明AMA子宫内膜功能障碍机制的必要性。

尽管激素调节和机械刺激等干预措施在临床上得到了应用，但对于提高子宫内膜容受性的有效策略仍没有达成共识，这突显了对新疗法的迫切需求。中药方剂因其多组分和多靶点调节特性，在妇科和生殖疾病的治疗潜力方面越来越受到关注。八子补肾胶囊（BZBS）是从这一原理衍生出来的经典中药制剂，由16种草药组成，其中8种-种子草药（“八子”）构成核心成分，并辅以8种额外的药材，以增强补肾补精的效果。越来越多的证据表明，这种草药化合物具有多靶点、全身性的抗衰老作用，其机制有文献记载，包括维持线粒体稳态、减少端粒消耗和调节表观遗传修饰。此外，它在骨质疏松症和动脉粥样硬化等与年龄相关的疾病的研究中显示出有希望的疗效。然而，尽管初步证实了其系统性抗衰老特性，但BZBS是否能特异性缓解子宫内膜衰老，从而改善子宫内膜容受性仍不清楚。

基于上述研究背景和科学原理，本研究旨在系统研究BZBS是否通过改善线粒体功能来改善子宫内膜衰老，同时进一步阐明其生物活性成分和相关分子机制。为此，我们首先使用自然衰老的小鼠模型和人类子宫内膜间质细胞评估了BZBS对子宫内膜容受性和细胞衰老表型的影响，并研究了其与线粒体功能恢复的相关性。此外，还进行了转录组分析，以确定BZBS可能调控的关键信号通路。同时，我们整合了网络药理学和分子对接方法，以筛选和验证BZBS中靶向这些相关途径的潜在生物活性成分。本研究不仅从药理学角度揭示了BZBS在抵抗子宫内膜衰老方面的有益作用，而且基于“补肾益精”的中医理论，对其传统应用提供了初步的机制见解。此外，它为开发针对高龄产妇子宫内膜衰老的靶向干预措施提供了潜在的候选分子和理论基础。

【结果部分】

1.BZBS改善老年小鼠子宫内膜衰老，改善子宫内膜功能和着床能力。

2.BZBS减轻D-半乳糖诱导的衰老，恢复人子宫内膜间质细胞的蜕膜化能力。

3.综合网络药理学和转录组分析揭示了BZBS抗子宫内膜异位症的潜在机制。

4.BZBS介导的抗子宫内膜衰老作用的单细胞转录组分析和功能验证。

5.BZBS核心活性成分与靶蛋白结合相互作用的分子对接和动力学模拟验证。

6.木犀草素通过AMPK-SIRT3轴缓解子宫内膜衰老并恢复线粒体稳态。

【结论与讨论】

总之，本研究系统阐明了BZBS改善子宫内膜容受性中与年龄相关的缺陷的新机制，并确定人参皂苷Rb1、Rb2、Rg5和木犀草素为其核心生物活性成分。Wein指出，BZBS及其活性成分通过激活AMPK-SIRT3信号通路来调节PINK1/Parkin介导的有丝分裂并恢复线粒体稳态。这种级联反应有效地缓解了子宫内膜衰老，增强了子宫内膜的容受性，从而提高了胚胎着床的潜力。这些发现不仅为BZBS在治疗与年龄相关的生育能力方面的应用提供了科学依据，还突显了支持高龄产妇生殖健康的有前景的治疗策略。

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