Aging Cell: 植物乳杆菌AS21可改善衰老相关性别差异化糖代谢紊乱

随着人口老龄化加剧，衰老相关的代谢功能下降逐渐成为影响健康寿命的重要问题。其中，葡萄糖稳态失衡是代谢衰老的重要表现之一。值得注意的是，衰老相关代谢异常并非在不同性别间均一发生，男性和女性可能呈现不同的代谢衰退轨迹。

然而，衰老过程中这种性别差异背后的代谢机制，以及益生菌干预是否能够针对不同性别产生差异化的代谢效应，目前仍缺乏系统研究。

2026年8月，兰州大学生命科学学院、益生菌与生命健康研究院研究团队在Aging Cell杂志发表了题为 “Lactiplantibacillus plantarum AS21 Attenuates Sex-Biased Glucose Intolerance in Aging Mice via Gut Mucosal Microbiota-Derived Citrulline” 的研究论文。

该研究以自然衰老小鼠为模型，系统分析了衰老过程中不同性别小鼠的糖代谢变化、循环代谢物及肠道黏膜菌群特征，并进一步通过益生菌干预、菌群体外培养、瓜氨酸补充以及肠内分泌细胞实验，探讨 Lactiplantibacillus plantarum AS21 改善衰老相关糖代谢异常的潜在机制。

研究团队首先建立自然衰老小鼠模型，对雄性和雌性小鼠进行长期AS21干预。结果显示，与20月龄雄性小鼠相比，24月龄雄性小鼠出现明显的葡萄糖耐量受损，而雌性小鼠在这一阶段的年龄相关糖代谢变化相对有限。连续6个月给予AS21后，衰老雄性小鼠的葡萄糖耐量得到明显改善，空腹血糖和IL-6、IFN-γ水平下降，同时抗炎因子IL-10及脂联素水平升高；而雌性小鼠的改善幅度相对有限。研究由此发现，自然衰老存在明显的性别差异，雄性小鼠表现出更加显著的糖代谢恶化，而AS21可有效改善老龄雄鼠的血糖稳态。

研究人员随后进行了血清代谢组分析发现，循环瓜氨酸呈现出明显的性别差异：随着年龄增长，雄性小鼠循环瓜氨酸持续下降，而雌性小鼠未表现出相同的下降趋势；AS21干预能够部分恢复衰老雄性小鼠的循环瓜氨酸水平。且相关性分析进一步显示，瓜氨酸下降与衰老雄性小鼠的代谢和炎症异常密切相关。

研究团队进一步分析了宿主瓜氨酸代谢相关组织，发现循环瓜氨酸的恢复并非主要来源于宿主肠道组织本身的瓜氨酸增加，随后转向对肠道菌群的探索。

研究人员进一步聚焦于与宿主组织直接接触的结肠黏膜相关菌群开展宏基因组分析。研究发现，衰老过程中雄性和雌性小鼠的黏膜菌群呈现明显的性别差异，且雄性小鼠的年龄相关菌群功能变化更加广泛，尤其涉及氨基酸代谢。

聚焦瓜氨酸合成通路，研究人员发现AS21能够提高菌群中与瓜氨酸合成相关的功能基因，其中关键基因 K00611（argF/argI） 的变化在雄性小鼠中更加明显。物种溯源分析显示，这些瓜氨酸合成相关基因主要由 Helicobacter apodemus 等菌群贡献。

为了验证AS21是否能够直接影响菌群的瓜氨酸代谢，研究团队建立了肠道黏膜相关菌群体外共培养体系。并加入了活AS21、AS21培养上清、热灭活AS21、细胞裂解物等不同组分，以及AS21培养上清中的可能瓜氨酸合成底物α-酮戊二酸（AKG）。代谢及菌群结构和功能的结果表明，AS21促进瓜氨酸产生并不仅仅依赖于提供代谢底物，菌群结构重塑及瓜氨酸合成能力增强可能是其持续促进微生物瓜氨酸产生的主要机制。

为了进一步验证瓜氨酸在AS21改善代谢中的作用，研究团队在15月龄雄性小鼠中建立HFD+STZ诱导的糖代谢异常模型，并分别给予AS21或瓜氨酸干预。结果显示，AS21和瓜氨酸均能够降低空腹血糖，改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，并能回复模型小鼠受损的葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）。表明瓜氨酸本身具有改善糖代谢和炎症状态的能力，而AS21可能通过调控菌群瓜氨酸代谢，部分介导这一代谢获益。

最后，研究团队进一步利用小鼠肠内分泌STC-1细胞探讨其潜在作用机制。结果显示，瓜氨酸处理能够显著促进STC-1细胞GLP-1的分泌和胞内生成。同时，瓜氨酸还表现出可减轻DNA损伤和线粒体应激的作用，可能有助于维持肠内分泌细胞功能。

总体来看，本研究揭示了一个与衰老相关的性别差异化“肠道微生物群—氨基酸—糖代谢”调控途径。提出衰老过程中存在性别差异化的瓜氨酸代谢失衡，肠道黏膜菌群可能是这一代谢变化的重要调控环节；AS21通过增强菌群相关瓜氨酸代谢，有望缓冲衰老雄性小鼠的糖代谢脆弱性。

这一发现为从肠道菌群氨基酸代谢角度解析衰老相关代谢障碍的性别差异，并为探索精准干预衰老相关糖代谢异常的新策略提供了研究依据。

参考文献：

https://doi.org/10.1111/acel.70662