引爆创新药板块的mRNA肿瘤疫苗究竟是什么？

界面新闻记者 | 陈杨
界面新闻编辑 | 谢欣

8月19日晚间至今，Moderna（莫得纳）和默沙东的一项新药临床 研究成功的结果在业内刷屏，即帕博利珠单抗与mRN肿瘤疫苗mRNA-4157联合治疗在高危黑色素瘤患者的术后辅助治疗中获得积极结果。

默沙东称，这是黑色素瘤辅助治疗领域，首个在临床上显著优于单用标准免疫疗法帕博利珠单抗的3期研究。也就是说，前述联合疗法能更有效地预防该类患者癌症复发。并且突破了此前单用标准免疫疗法的治疗获益。

不过依然需要强调以区分的是，这种疫苗是一种治疗性的疫苗，而并非预防性的。

莫得纳和BioNtech（百欧恩泰）两家公司最早是在新冠疫情中靠mRNA新冠疫苗为全球所熟知的，但实际上，将mRNA用于肿瘤药物开发更是后者的“老本行”。该阳性结果也意味着mRNA肿瘤疫苗的疗效首次在大样本3期研究中得到验证，获得进一步叙事和想象空间。

莫得纳股价随即一路飙升，盘中暴涨超170%。8月20日，该消息亦拉动国内mRNA、测序、疫苗概念股大涨。

Moderna股价变动。界面新闻截自东方财富 疗效如何？

前宾夕法尼亚大学医学院研究副教授、赛得康生物科技创始人张洪涛告诉界面新闻记者，一方面还要等相关公司公布前述联合疗法的具体临床数据，看最终能带来多大的临床获益。另一方面，黑色素瘤本就是免疫系统更容易去攻击的“热肿瘤”，前述mRNA癌症疫苗思路在其他适应证上能否走通也有待观察。

mRNA（messenger RNA，信使核糖核酸）是细胞内携带遗传信息、作为蛋白质合成直接模板的一类单链 RNA，在中心法则里起“DNA → 蛋白质”的桥梁作用。

从这次成功的临床研究具体来看，这是一项随机、双盲、阳性对照的全球3期研究，共入组1137名患者，按2:1的比例分配。治疗组接受每三周一次、最多九剂的mRNA-4157疫苗和每六周一次帕博利珠单抗的联合疗法，对照组单用帕博利珠单抗治疗，治疗时间约一年。

试验主要终点为无复发生存期（RFS），关键次要终点包括远距无转移生存期（DMFS）、总生存期（OS）、安全性、耐受性、生活质量等。

试验针对的黑色素瘤则是最致命的皮肤癌之一。尽管治疗技术在进步，切除黑色素瘤的患者仍面临复发风险，复发通常发生在最初两年内，大多数为转移性而非局部性。

默沙东称，本次中期分析显示，治疗组在无复发生存期和远距无转移生存期上均具有统计学显著性和临床意义的改善。更多具体数据将在国际医学会议上展示，并与监管机构沟通。且该试验将继续进行，以获取总生存期等更多数据。

简而言之，mRNA-4157疫苗加上帕博利珠单抗比单用帕博利珠单抗效果更好。

界面新闻注意到，今年ASCO（美国肿瘤临床学会年会）上，默沙东公布该适应证2b期研究的中位5年随访结果，相较于单用帕博利珠单抗，联合疗法将复发或死亡风险降低了49%，将远处转移或死亡风险降低了59%。不过该结果基于157人的较小样本研究。

另外目前，mRNA-4157和帕博利珠单抗的联合疗法已开展九项2期和3期临床研究，除黑色素瘤外，还覆盖非小细胞肺癌、膀胱癌和肾细胞癌。

原理是什么？

聚焦到mRNA肿瘤疫苗上，张洪涛向界面新闻介绍，其与新冠疫苗的原理类似，都是将编码抗原的mRNA注射进人体，使这些抗原在体内表达，训练免疫系统能识别出这些抗原，从而发挥特异性免疫效应。

也就是告诉人体免疫系统，该被打击的病原体或癌细胞“长什么样”，令免疫系统能够精准打击。

不过需要注意的是，mRNA疫苗在传染病中用于事前预防，在肿瘤领域则用于治疗，并非能事先预防得癌。

另外，同一种病原体能感染不同的患者。但肿瘤患者的肿瘤各不相同，基因突变“千人千面”。开发该疫苗的难点之一便是如何精确描述癌细胞军团的“画像”，尽可能不遗漏，也不误伤正常细胞。

前述mRNA-4157（intismeran）即是一款个性化新抗原疗法。除了治疗性，张洪涛提到，其最大的特点在于个性化，以及理论上可以实现长期保护。

该疗法“一人一药”，基于患者自己的肿瘤样本，通过测序、与正常细胞比对、筛选出特有的突变特征，也就是“新抗原”，从而生产疫苗，再注射回患者体内。

据默沙东，其每个疗法包含34种新抗原的合成mRNA。由此“有针对性”地训练出免疫细胞、激活抗肿瘤免疫反应。

张洪涛向界面新闻分析，因为患者肿瘤细胞中的突变很多，但并非每种都能诱导或训练出真正有杀伤性的免疫细胞。因而现在的策略是用AI算法等方式，推测可能起作用的抗原，“一下做十几二十个或三十几个，指望其中一部分有活性、起效果”。

这就相当于在每位患者体内的癌细胞军团中挑出多个鲜明的脸谱、制作通缉令。而且通过有限剂次的注射，这种个体化新抗原疗法将激活并维持足够强和持久的特异性免疫记忆，也就是警察每次都能认出癌细胞团伙，理论上能使癌症在较长时间内不复发。

不过个性化疫苗的另一面是药物存在一定的制备周期和成本。

此外，张洪涛告诉界面新闻，mRNA癌症疫苗通常需要联用，本身单药效果相对有限。

因为即使被成功识别，癌细胞还会“举起防爆盾”（上调PD-L1），让警察无法攻击。因而作为警察的免疫系统则需要靠PD-1抑制剂，来无视癌细胞的自我保护、释放战力。

mRNA-4157在研管线。界面新闻截自Moderna官网

这也是莫得纳此前联合默沙东、百欧恩泰引进PD-L1双抗等管线的原因。