CMI | 李华兵等揭示PCIF1–m⁶Am–ECM轴保护肠神经并缓解结肠炎

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）的研究长期聚焦于上皮屏障、菌群与免疫失衡，但肠道本身还是一个高度神经化的器官。肠神经系统参与蠕动、分泌、血流和免疫调节；IBD患者以及实验性结肠炎模型中均可 观察到肠神经元 损伤和丢失【1-3】。一个尚未解决的问题是：神经元丢失究竟只是炎症造成的结果，还是会反过来推动疾病进展？组织巨噬细胞又如何在炎症环境中维持肠神经稳态？

mRNA 帽结构 后第一个转录核苷酸可发生 N ⁶ ,2′-O-二甲基腺苷（ m ⁶ Am ）修饰【4】。PCIF1是目前已知负责哺乳动物帽邻近 m ⁶ Am 形成的唯一甲基转移酶。尽管 m ⁶ Am 与mRNA稳定性和翻译调控有关，其在组织巨噬细胞、神经免疫互作及IBD中的生理作用仍缺乏系统证据。

2026年8月18日，重庆医科大学/上海交通大学医学院李华兵团队联合北京大学伊成器团队、中国科学院上海药物研究所/华东师范大学陈示洁团队以及上海交通大学医学院附属瑞金医院王正廷团队，在 Cellular & Molecular Immunology 在线发表题为 Blocking the m ⁶ Am methyltransferase PCIF1 in macrophages attenuates colitis progression by preventing neuronal damage 的研究论文 。 该工作以人IBD样本与公共单细胞数据为疾病入口，结合髓系细胞条件性基因敲除、结肠神经丛整体成像、单核RNA测序、m⁶Am-seq、RiboTag-seq、细胞清除和药理学干预，建立了“PCIF1-m⁶Am-Znf219/Egr1-ECM-肠神经元”因果链。

从患者样本切入：炎症巨噬细胞中的PCIF1异常升高

研究人员首先对结肠肌间神经丛进行整体免疫荧光成像，发现与T细胞和B细胞相比，巨噬细胞更密集地分布在神经元胞体和神经纤维附近，提示其具备直接参与神经免疫调控的空间基础。随后，团队整合多个IBD公共单细胞 转录组 数据集，发现炎症巨噬细胞中的差异基因显著涉及ECM、细胞连接及受体结合等细胞间通讯过程；PCIF1位 列相关 上调基因前列。患者结肠样本的免疫荧光结果进一步显示，IBD患者炎症巨噬细胞中的PCIF1蛋白高于健康对照 组 。

这一结果把PCIF1从一个RNA帽邻近修饰酶，连接到IBD中巨噬细胞与肠神经元互作异常的具体场景，也为后续遗传学验证提供了人类疾病相关性入口。

PCIF1缺失重塑巨噬细胞ECM，并促进肠神经元成熟

团队构建了 Pcif1 ᶠˡ / ᶠˡ LysM -Cre 小鼠，以 研究髓系细胞 中Pcif1缺失的作用。在稳态下， Pcif1 缺失没有造成明显 的髓系细胞 组成、增殖、凋亡或基础炎症异常，却显著增强巨噬细胞的ECM相关程序、神经发育相关信号及细胞趋化程序。胶原蛋白检测、组织化学和神经丛整体成像共同显示，Pcif1缺失增加了结肠神经丛周围的ECM积累，并增强巨噬细胞向肌间和黏膜下神经丛的迁移与富集。

与此同时， Pcif1 缺失小鼠的胆碱能神经元（ ChAT ⁺ ）和一氧化氮能神经元（ nNOS ⁺ ）呈现更成熟的分子和形态特征。单核RNA测序及拟时序分析支持两类神经元 沿成熟 轨迹推进；体外巨噬细胞- 肠道 神经元共培养以及ECM受体阻断实验进一步表明，这一神经元成熟效应依赖巨噬细胞所塑造 的 ECM环境。

因果验证：巨噬细胞与肠神经元互作是保护效应的必要环节

在DSS诱导的急性结肠炎模型中， 髓系细胞 Pcif1 缺失减轻了体重下降、结肠缩短、组织病理损伤和 促炎 细胞因子升高，同时减少了肠神经元丢失。由于 LysM -Cre也可能影响 其他髓系细胞 ，研究团队进一步进行了细胞清除实验：清除结肠巨噬细胞后，Pcif1缺失带来的抗炎和神经保护优势消失；而清除中性粒细胞并未产生同样结果，支持巨噬细胞是主要功能细胞。

更关键的是，团队利用AAV-MaCPNS2系统选择性削减肠 道内在 神经元。肠 道内在 神经元被清除后， Pcif1 缺失巨噬细胞对结肠炎的保护效应同样消失。这组结果说明，在该小鼠模型中，维持肠神经元完整性并非单纯的伴随表型，而是巨噬细胞 Pcif1 缺失缓解结肠炎的重要中介环节。

机制闭环：PCIF1-m⁶Am抑制Znf219翻译与ECM输出

为寻找直接底物，研究团队联合 m ⁶ Am-seq 和 RiboTag -seq，筛选出 Pcif1 缺失后翻译增强且带有帽邻近 m ⁶ Am 信号的候选转录因子。其中， Znf219 mRNA成为关键靶标： Pcif1 缺失降低其 m ⁶ Am 修饰，但不显著改变mRNA丰度，却增加核糖体占据和ZNF219蛋白水平，表明PCIF1在该细胞背景下主要通过 m ⁶ Am 抑制 Znf219 mRNA翻译。

机制实验进一步显示，ZNF219既可直接促进多种ECM相关基因的转录，也可激活Egr1；EGR1随后继续驱动胶原及其他ECM基因表达。 敲低 Znf219可逆转 Pcif1 缺失巨噬细胞中Egr1和ECM基因的升高，从而完成“PCIF1-m ⁶ Am-ZNF219-EGR1-ECM ” 机制闭环。与此一致，IBD患者巨噬细胞中的ZNF219、EGR1及多种ECM相关分子低于健康对照 ，表明胶原丢失是IBD患者的一个重要特征 。

药理学验证：PF007在小鼠结肠炎中呈现神经保护效应

在转化验证方面，团队筛选并鉴定了PCIF1小分子抑制剂PF007。PF007处理野生型骨髓来源巨噬细胞可剂量依赖性上调Egr1和多种胶原基因；在DSS 诱导的 结肠炎小鼠中，PF007给药减轻了 体重下降、结肠缩短、组织病理损伤和 促炎 因子升高，并降低炎症相关的肠神经元丢失。这些结果为PCIF1作为可药靶点提供了概念验证。

需要强调的是，PF007目前的疗效证据来自细胞和急性小鼠结肠炎模型，尚不能直接外推至IBD患者治疗。PCIF1抑制剂的选择性、药代动力学、安全性和长期疗效仍需系统研究；同时，鉴于持续或过度ECM沉积可能与肠纤维化相关，长期调控这一通路的组织后果也需要在慢性模型中进一步评估。

工作模型：降低巨噬细胞PCIF1活性减少 m ⁶ Am 修饰，解除对Znf219 mRNA翻译的抑制，激活ZNF219-EGR1轴和ECM输出，促进巨噬细胞向肠神经丛富集及肠神经元成熟，从而减轻DSS 诱导 结肠炎中的炎症和神经元损伤。图源：论文作者。

研究意义

本研究将RNA帽邻近修饰、巨噬细胞组织适应、ECM重塑和肠神经稳态连接起来，提出了一个区别于传统“免疫细胞-细胞因子”模型的神经免疫调控框架：巨噬细胞不仅通过分泌炎症介质影响疾病，也可通过重塑组织基质，为神经元成熟和存活提供结构性微环境。该工作同时将李华兵团队围绕RNA修饰与免疫细胞命运的研究主线，从T细胞拓展至巨噬细胞-肠神经元互作，为理解IBD中的神经损伤及开发PCIF1靶向策略提供了新的实验基础。

重庆医科大学免疫与疾病研究院丁 陈 波、赵家琛，上海交通大学医学院附属瑞金医院赵田，北京大学肖叶、李凯，以及中国科学院上海药物研究所刘潇为论文共同第一作者。重庆医科大学免疫与疾病研究院丁 陈 波、中国科学院上海药物研究所/华东师范大学陈示洁、北京大学伊成器、上海交通大学医学院附属瑞金医院王正廷，以及 重庆医科大学/ 上海交通大学医学院李华兵为论文共同通讯作者。该研究由重庆医科大学、上海交通大学医学院及瑞金医院、北京大学、中国科学院上海药物研究所、华东师范大学等单位合作完成。

10.1038/s41423-026-01459-y

制版人： 十一

参考文献

1. Stakenborg N, Viola MF, Boeckxstaens G. Intestinal neuron-associated macrophages in health and disease.Nature Immunology.2025;26:1004 -1013.

2. Matheis F, et al. Adrenergic signaling in muscularis macrophages limits infection-induced neuronal loss.Cell.2020;180:64 -78.

3. Schneider KM, et al. The enteric nervous system relays psychological stress to intestinal inflammation.Cell.2023;186:2823 -2838.

4. Delaunay S, Helm M, Frye M. RNA modifications in physiology and disease: toward clinical applications.Nature Reviews Genetics.2024;25:104 -122.

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