【Org. Lett.】河南师大郭海明/杨启亮：线性配对电解实现嘌呤核苷与醛的高效区域选择性羟烷基化

导语

嘌呤碱基及核苷作为RNA与DNA的核心结构单元，在生物化学与药物化学领域已被广泛研究。其中，嘌呤药效团是众多抗病毒和抗癌药物中的关键结构片段；而在各类嘌呤衍生物中，C6-羟烷基化嘌呤因其独特的骨架特征与生物活性，构成了一类尤为重要的亚类。然而，目前可用于合成此类化合物的方法仍十分有限。

传统合成路线主要依赖于预先形成的嘌呤基锂或卤化镁对羰基化合物的亲核加成，以及C6-卤代嘌呤与有机锌或有机锡试剂在钯催化下的交叉偶联反应。此外，以醇为羟烷基前体的氧化Minisci反应亦是一条可行路径。2022年，孙凯教授团队报道了基于TMSN₃/PIFA的催化氧化体系，通过氢原子转移（HAT）策略实现了醇对嘌呤的羟烷基化；随后，本课题组近期发展了一种电化学方法，借助N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI）作为HAT介体，同样以醇为原料实现了嘌呤的C6-选择性羟烷基化。然而，由于醇的α-C–H键具有较高的惰性，上述方法往往需要大量过量的醇或使用强氧化剂，从而限制了底物适用范围。因此，开发更简便、高效的C6-羟烷基化嘌呤合成方法仍具有迫切需求。

醛类化合物成本低廉、来源广泛，且可从可再生资源获取，是一类理想的合成砌块。在氢原子转移（HAT）条件下，醛能够作为酰基自由基前体，广泛用于羰基化合物的构建。近期，研究者以PIFA/TMSN₃或TBHP为HAT试剂，在热或光化学条件下实现了醛对嘌呤的C6-酰化。尽管通过还原所得C6-酰化产物可进一步获得羟烷基化嘌呤，但该路线需经多步转化并消耗强还原剂，可能限制其底物适用性与实际应用价值。

有机电合成作为合成化学中一种独特而多功能的工具，以电子替代化学计量的氧化剂或还原剂，兼具原子经济性与步骤经济性，契合绿色化学原则。近年来，电合成在温和条件下将羰基化合物转化为醇方面展现出显著潜力，通常经由阴极还原生成羰基自由基，继而发生自由基偶联或对不饱和底物/CO₂的加成。然而，这些策略大多局限于芳香醛和酮，主要得到苄醇；对于脂肪醛而言，其极高的负还原电位使得阴极还原生成相应羰基自由基极为困难。2023年，张珉教授课题组开发了一种TEMPO介导的巧妙方法，在配对电解条件下以酮和醛实现了吡啶的羟烷基化。从合成角度看，这一转化极富吸引力，但总体而言，电化学氧化还原中性条件下的N-杂芳烃C–H羟烷基化反应仍充满挑战，亟待进一步探索。

醛类因其成本低廉、自然丰度高且可从可再生原料中获得，是常见的合成子。它们已作为酰基自由基源，在氢原子转移（HAT）条件下广泛应用于羰基化合物的合成。近期孙凯于明武联合报道了在热或光化学条件下，使用PIFA/TMSN₃或TBHP作为HAT试剂，以醛对嘌呤进行C6-酰化的方法。尽管这些策略可通过还原所得C6-酰化产物来获得C6-羟烷基化嘌呤，但它们需要多步合成序列以及强还原试剂，这可能限制其广泛的适用性。

有机电合成作为合成化学中一种独特而多功能的工具，以电子替代化学计量的氧化剂或还原剂，兼具原子经济性与步骤经济性，契合绿色化学原则。近年来，电合成在温和条件下将羰基化合物转化为醇方面展现出显著潜力，通常经由阴极还原生成羰基自由基，继而发生自由基偶联或对不饱和底物/CO₂的加成。然而，这些策略大多局限于芳香醛和酮，主要得到苄醇；对于脂肪醛而言，其极高的负还原电位使得阴极还原生成相应羰基自由基极为困难。2023年，张珉课题组开发了一种TEMPO介导的巧妙方法，在配对电解条件下以酮和醛实现了吡啶的羟烷基化。从合成角度看，这一转化极富吸引力，但总体而言，电化学氧化还原中性条件下的N-杂芳烃C–H羟烷基化反应仍充满挑战，亟待进一步探索。

受上述进展及本课题组前期工作的启发，作者尝试利用醛在电化学条件下原位生成的酰基自由基，对活化的嘌呤进行加成。出乎意料的是，反应并未得到经典的Minisci型酰化产物，而是直接生成了羟烷基化嘌呤。本文报道了这一线性配对电解过程——在电化学氧化还原中性条件下，以醛作为羟烷基化试剂，实现C6-羟烷基化嘌呤的合成，为该类化合物的构建开辟了新途径。该策略的显著优势在于其内在的高效性：仅需单一电能输入，即可同时完成氧化C–H酰化与还原酮至醇两步转化，且不产生来自外加氧化剂或还原剂的化学计量副产物。除此之外，该方法最大限度地利用了所施加的电荷，充分体现了配对电解的独特价值——阴极还原与阳极氧化两个半反应均应用于目标转化，从而简化了合成路线，提升了整体效率。

（图片来源：Org. Lett.）

前沿科研成果

首先，作者以9-苄基嘌呤（1a）和苯丙醛（2a）为模型底物，系统考察了HAT试剂、酸添加剂、电解质、溶剂体系、电极材料和电流强度等关键参数对反应的影响（Table 1）。通过条件筛选发现：当采用N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI，50 mol%）作为HAT试剂，三氟乙酸（TFA，3.0 equiv）为添加剂，四丁基四氟硼酸铵（ⁿBu₄NBF₄, 3.0 equiv）作为支持电解质，乙腈和水的混合溶剂(MeCN：H₂O=100：1 )为反应溶剂，Ni foam片作为阴极，碳毡作为阳极，以3 mA的恒定电流电解16小时，能够以高达89%的收率得到C6羟烷基化的目标产物3a。值得注意的是，水的添加可以明显减少酰基化产物的存在，使得酰基化产物3a'产率由7%下降至不足2%。

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确定最优反应条件后，作者系统考察了该反应对不同嘌呤类底物的适用性（Scheme 2）。结果表明，各种N9取代的嘌呤底物（3a-3m）均能以良好的区域选择生成C6羟烷基化的目标产物。此外，该方法还适用于非环嘌呤核苷、2'-脱氧核糖基嘌呤核苷以及核糖基嘌呤核苷（3q-3s），以71-81%的良好收率获得了目标产物。

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随后，作者利用含有9-阿昔洛韦侧链的无环核苷类似物1m，对醛的底物普适性进行了考察（方案3）。一系列带有氯（4b和4i）、氟（4c）、醇羟基（4j）、苯甲酰氧基（4k）、酯（4m）、羧基（4l）、烯基（4n和4o）、醚（4s）以及氨基甲酸酯（4g）等官能团的脂肪醛均适用于该反应条件，以中等至良好的产率（44–88%）得到羟烷基化产物。2,2,2-三氟乙醛同样表现出良好的底物适用性，以57%的分离产率得到嘌呤基三氟甲基甲醇（4h）。除伯醛外，仲醛2-乙基丁醛（4p）和一系列不同环尺寸的环状醛（4q–4t）也能参与反应，以42–74%的产率得到目标产物。此外，在调整后的反应条件下，芳香醛也可作为可行的偶联伙伴，尽管所得目标产物的产率要低得多（4u，31%；4v，37%），主要副产物为酰化产物。进一步系统评估了醛类化合物的适用范围（Scheme 3）。值得注意的是，市售的香料醛——也可高效转化，例如樟脑烯醛、女贞醛、新铃兰醛和铃兰醛，分别以68%、51%、48%和58%的产率得到产物4u、4w、4v和4x。这些结果进一步凸显了该方法的实用价值。

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为阐明反应机理，进行了一系列控制实验。将2a替换为氘代3-苯基丙醛（D-2a）并未在产物3a中引入任何氘；然而，加入重水后，在α-羟基位观察到22%的氘掺入。这些发现表明，与羟基相邻碳上的氢原子源自反应介质，而非醛的C−D键，这更符合涉及醛直接C−H键断裂生成酰基自由基的机理，而非羰基自由基阴离子途径。自由基捕获实验进一步验证了作者的假设，其中酰基自由基和羟烷基自由基被2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT）捕获，而3a的生成被完全抑制。为完全排除阴极还原的干扰，作者进行了分隔电解池实验。阳极室中虽未发现目标产物3a，但以79%的产率生成了C6-酰化嘌呤3a'。为探究该酰化中间体能否在阴极被独立还原，将分离出的C6-酰化嘌呤3a'在其它条件相同但不存在醛2a和NHPI的情况下进行电解，以极高的反应效率和高产率得到还原产物3a。

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为了更深入地了解反应机理，进行了循环伏安（CV）分析。氧化还原介体NHPI在2.21 V（vs SCE）处显示一个氧化峰，而醛2a在2.49 V（vs SCE）处显示一个氧化峰。加入1a后，NHPI的CV呈现准可逆行为，氧化峰电位负移至1.35 V vs SCE，表明该氧化还原过程具有质子耦合特性²⁷。进一步向该体系中加入2a导致还原峰完全消失，并出现明显的催化电流，这意味着NHPI氧化为PINO后，迅速发生醛的氢原子转移（HAT）。此外，C6-酰化嘌呤（3a'）的CV在−1.11 V、−1.24 V和−1.49 V（vs SCE）处显示出三个还原峰，而脂肪醛2a则在更负的还原电位−2.22 V（vs SCE）处显示一个峰。加入TFA后，3a'的第一个还原峰从−1.11 V正移至−0.77 V。这些结果表明，TFA有效地活化了3a'，使其在电解条件下更易被优先还原。

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基于上述结果和相关文献报道，作者在提出了一个合理的催化循环机理。首先，NHPI经历质子耦合电子转移（PCET）过程生成PINO自由基，后者从醛底物中攫取一个氢原子，得到酰基自由基A。A在C6位对质子化嘌呤B进行加成，随后经脱质子、阳极氧化和重新芳构化，得到C6-酰化嘌呤F。接着，质子活化的嘌呤G发生单电子还原，生成羟烷基自由基H，后者在阴极进一步还原并质子化，得到最终产物。自由基中间体A和G的参与已得到自由基捕获实验的支持。

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这一成果近期发表Org. Lett.(2026, DOI: doi.org/10.1021/acs.orglett.6c02999)上，河南师范大学2024级硕士研究生乔祖麟是该文章的第一作者，郭海明教授、杨启亮副教授为本文的共同通讯作者。

作者简介

郭海明，男，河南师范大学教授。1997年本科毕业于河南师范大学化学系；2000年获河南师范大学化学与环境科学学院理学硕士学位；2006年在中国科学院成都有机所获理学博士学位；2007.4-2008.7于美国Scripps研究所从事博士后研究。2000年至今就职于河南师范大学化学化工学院。目前主要研究方向：不对称合成、核苷合成方法学研究、核苷类药物的设计与合成。以通讯作者在Nat. Chem., Chem, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., J. Med. Chem., Chem. Sci., ACS Catal.等国际知名学术刊物上发表SCI论文100多篇。

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