中科院长春应化所AM：新型全集成可穿戴传感器，通过汗水实时监测肝脏健康

全球超过15亿人受肝脏疾病困扰，每年约200万人因此死亡，其中代谢相关脂肪性肝病已成为最常见的慢性肝病，影响近38%的成年人口。然而，现有的肝脏功能评估主要依赖血液检测和影像技术，这些方法通常局限于医院环境，需要大型仪器和专业操作人员，难以实现日常生活中的便捷、实时监测。因此，开发一种能够无创、连续追踪肝脏相关代谢变化的可穿戴技术，成为该领域亟待突破的瓶颈。

近期，中国科学院长春应用化学研究所张强研究员、吉林大学第二医院瞿文瑞副主任医师合作成功研发出一种完全集成的、可贴合皮肤的可穿戴电化学生物传感平台。该平台能够通过持续分析汗液中的肝脏相关代谢生物标志物——肌酸和乳酸，来实现对肝脏健康的实时监测（图1a）。这一非侵入性技术为慢性肝病的早期辅助评估和个性化管理开辟了新途径。相关论文以“A Fully Integrated Wearable Sensor for Real Time Monitoring of Multiple Sweat Liver Disease Biomarkers”为题，发表在Advanced Materials上。

图1用于无创生物标志物监测的集成式可穿戴汗液传感平台概述。(a) 用于体表汗液监测的可穿戴传感平台示意图，以及相应的电化学检测原理。WE，工作电极；RE，参比电极；CE，对电极。(b) 持续监测汗液生物标志物（包括Cre和LA），以评估慢性肝病的潜在风险。(c) 用于汗液诱导、收集和生物传感的微流控模块的逐层结构。(d) 用于电信号处理和无线传输的SPC模块架构。

该平台的核心创新之一在于解决了酶传感器长期稳定性差的难题。研究团队开发了一种基于共价有机框架的通用酶固定化策略。他们利用动态共价键的特性，将肌酸酶和肌氨酸氧化酶原位封装于正在生长的COF晶体网络中，有效保护了酶的天然构象（图2a）。X射线衍射、傅里叶红外光谱及氮气吸附等表征证实了该复合材料的成功合成与结构演变（图2b-e）。实验表明，被封装的双酶复合物在21天室温储存后仍能保留88%的初始活性，而游离酶则急剧下降至22%，同时其对高温、有机溶剂和极端pH环境的耐受性也显著增强（图2f-h）。同样的策略应用于单独封装SOₓ和LOₓ酶，也获得了优异的催化活性与稳定性提升（图2i,j）。

图2enzyme@COF的结构特征和催化性能。(a) 酶封装到COF基质中的示意图。(b) aCOF和COF的XRD图谱。(c) TAPB、DMTA、aCOF、COF和CA-SO@COF的FTIR光谱。(d) aCOF、COF和CA-SO@COF的N₂吸附-脱附等温线和(e)孔径分布。(f) 含有不同Cre浓度的CA-SO@COF反应溶液的紫外-可见吸收光谱。(g) 游离CA-SO和CA-SO@COF在热水、乙醇、酸溶液和碱溶液处理后的相对催化活性。以未处理的游离CA-SO的活性为100%，误差棒为标准差（n=3）。(h) CA-SO@COF与游离CA-SO在相同条件下均相溶液中的储存稳定性。反应溶液在(i)不同Sar浓度下的SO@COF和(j)不同LA浓度下的LO@COF的紫外-可见吸收光谱。

为实现汗液中肌酸、肌氨酸和乳酸的同时、精准检测，团队构建了一个五电极丝网印刷阵列（图3a）。该传感阵列采用了氨基化MXene/单壁碳纳米管复合物作为高比表面积导电基底，并沉积了普鲁士蓝作为过氧化氢的电化学中介（图3b,c）。经过系统优化，肌酸传感器在1 µM至500 µM范围内呈现良好线性，检测限低至0.36 µM，并且通过内置的肌氨酸传感电极，能够有效校正由内源性肌氨酸引起的交叉干扰，确保检测结果的特异性与准确性（图3d-k）。乳酸传感器同样表现出优异的灵敏度和选择性（图3l-o）。

图3传感模块的设计、电化学表征和分析性能。(a) Cre、Sar和LA传感器的示意图。(b) 碳电极、MXene/SWCNTs电极、PB修饰电极和Cre传感器在含0.1 M KCl的5 mM K₃[Fe(CN)₆]溶液中的CV和(c) EIS响应。扫描速率：50 mV s⁻¹。(d) 基于CA-SOₓ@COF的Cre传感器检测原理示意图。(e) Cre传感器对不同浓度Cre检测的安培响应。插图：相应的线性拟合校准曲线。(f) 通过连续添加Glu、AA、UA、LA、NaCl、KCl和Cre评估Cre传感器的选择性。(g) 在1 µM Cre溶液中测得的六个Cre传感器的重现性。(h) Sar传感器对不同浓度Sar检测的安培响应。插图：相应的线性拟合校准曲线。(i) 通过连续添加Glu、AA、UA、Cre、LA、NaCl和Sar评估Sar传感器的选择性。(j) 在不同Sar水平下Cre传感器的响应。(k) 存在Sar时，Sar校正前后Cre传感器的安培响应。(l) 基于LOₓ@COF的LA传感器检测原理示意图。(m) LA传感器对不同浓度检测的安培响应。插图：相应的线性拟合校准曲线。(n) 通过连续添加Glu、AA、UA、Cre、Sar、NaCl和LA评估LA传感器的选择性。(o) 在5 mM LA溶液中测得的六个LA传感器的重现性。

除了核心传感材料，高效的汗液采集与输运是确保实时监测的另一个关键。研究者设计了一款具有锯齿边缘和特斯拉阀启发结构的微流控芯片（图4a-c）。这种曲率调制的不对称微通道设计，能够产生方向依赖的流体阻力，引导汗液快速、单向流动，有效抑制了回流和交叉污染（图4k）。COMSOL仿真模拟证实，该设计显著提升了流体传输速度，其最大流动阻力远低于汗腺的典型分泌压力（图4d-j,l）；实验也验证了即使在低至0.2 µL/min的生理出汗速率下，芯片仍能稳定工作，无停滞和回流现象（图4m）。

图4微流控芯片的结构设计和流动分析。(a) 多入口微流控芯片示意图。(b) 入口和(c) 设计的微通道的光学图像。(d) 微通道内(i)速度和(ii)压力分布的理论模拟结果。(e) 微通道内汗液流动的理论模拟结果。(f) 具有可调几何参数的图案化微通道示意图。不同(g)高度比和(h)宽度比的微通道中汗液流动和流速的理论模拟结果。(i) 不同宽度比下汗液流动和(j)流速的理论模拟结果。(k) 单向流动原理示意图。(l) 常规微通道与设计微通道流量的理论计算比较。(m) 注射泵以3 µL min⁻¹驱动微流控芯片中流体流动的实验演示。

将上述传感阵列与微流控芯片、微型化信号处理电路及蓝牙模块完全集成，便构成了一个闭环的可穿戴传感系统（图5a）。该系统能够将电化学信号无线传输至智能手机上的定制应用程序“Health Monitor”，并实时转换为可视化的生物标志物浓度（图5b,c）。在对健康受试者的实际测试中，该设备成功追踪了运动及口服肌酸补充后，汗液中肌酸和乳酸浓度的动态变化（图5d）。对比分析显示，汗液与血清中肌酸和乳酸的浓度变化趋势高度一致，皮尔逊相关系数分别达到0.751和0.904，有力证明了利用汗液监测反映全身代谢变化的可行性（图6a-j）。

图5用于汗液监测的集成可穿戴汗液平台的原理图和性能。(a) 传感平台电子系统的框图。RF，射频；CPU，中央处理器；ADC，模数转换器；DAC，数模转换器；SPI，串行外设接口；SoC，片上系统。(b) (i) 通过丝网印刷制造的柔性传感器阵列；(ii) 带有传感平台的集成微流控芯片；(iii) 微电路板；和(iv) 传感器佩戴示意图的光学图像。比例尺：(i-iv)图为10 mm。(c) 用于实时追踪Cre、Sar和LA水平的定制移动应用程序。(d) 体表实时汗液分析。

在初步的临床概念验证中，研究团队比较了慢性肝病患者与健康对照者的汗液样本（图6k-n）。结果显示，患者组的汗液肌酸浓度显著低于健康组，而乳酸浓度则显著更高。这一发现揭示了该平台捕捉疾病相关代谢差异的潜力。综上所述，这项研究通过材料创新、微流控工程和系统集成，成功构建了一个强大的可穿戴技术框架，能够实现无创、实时、连续地追踪与慢性肝病相关的汗液代谢动态，为下一代个性化健康管理技术的发展提供了有力工具。

图6可穿戴传感器用于无创汗液监测Cre和LA的人体验证。(a) Cre和LA的代谢途径，以及外源性摄入引起的血清和汗液波动。(b-d) 受试者。(e,f) 受试者。汗液与血清(g) Cre和(h) LA水平之间的相关性。线表示拟合趋势线。传感器测量的(i) Cre和(j) LA浓度与相应LC-MS读数的对比。数据来自上述评估实验中收集的所有汗液样本。线表示线性拟合趋势线。(k-n) 健康受试者和慢性肝病患者（每组n=10）的汗液Cre和LA水平。(k, m) 汗液Cre和LA浓度；误差棒表示标准差。(l,n) 相应的箱线图显示健康受试者的Cre水平显著更高（双尾Wilcoxon秩和检验，W=152，p< 0.001；精确p= 7.58×10⁻⁵），而慢性肝病患者的LA水平更高（W=145.5，p< 0.01；精确p= 0.001）。箱体表示四分位距，中心线表示中位数，须线表示最小和最大非离群值。单个测量值以散点显示。